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Conduite à tenir devant les métastases hépatiques des cancers colo-rectaux
Christophe Penna, Bernard Nordlinger Centre de Chirurgie Digestive, Hopital Saint-Antoine, Paris.

Cours du Diplôme d'Université Faculté de Médecine Saint Antoine
CHU Saint - Antoine 7 au 11 Juin 1999

Mis en ligne le 22 décembre 1999 par Bruno Bour MD        Maîtres Toiles

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Introduction

Le cancer colorectal est, en France pour les deux sexes confondus, le premier cancer par son incidence avec 26 000 nouveaux cas par an, et représente la première cause de mortalité par cancer avec environ 20 000 décès par an. Le décès est presque toujours lié à des métastases à distance et le foie est le premier site de récidive tumorale chez plus de 30% des malades (98). Les métastases hépatiques peuvent être présentes au moment du diagnostic du cancer colo-rectal (métastases synchrones) ou peuvent se développer après le traitement chirurgical du cancer primitif (métastases métachrones). Le risque de survenue de métastase hépatique est corrélé au stade de la tumeur primitive et est approximativement de 5 % pour les stades A (limités à la muqueuse colo-rectale), de 15% pour les stades B (envahissant toute la paroi intestinale) et de 40% pour les stades C (avec atteinte ganglionnaire). Le contrôle du cancer primitif ne suffit donc pas pour assurer des survies à long terme. La fréquence et la gravité des métastases hépatiques des cancers colo-rectaux ont suscité de nombreux travaux visant à mieux connaitre leur biologie, leur histoire naturelle et leur sémiologie. L'ensemble de ces données associé aux progrès de la chirurgie et des traitements complémentaires adjuvants et palliatifs ainsi qu'a une meilleure sélection des malades permet aujourd'hui de mieux définir la conduite à tenir devant ces métastases.

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Biologie des métastases hépatiques

Les cellules tumorales malignes sont caractérisées par une instabilité de leur génome. Les anomalies chromosomiques, qu'il s'agisse de translocations, de duplications, d'amplifications ou de délétions confèrent aux cellules cancéreuses la possibilité de donner naissance à des cellules différentes de la cellule mère permettant ainsi l'émergence de clones cellulaires nouveaux dont certains auront des potentialités métastatiques.
L'acquisition de ces potentialités métastatiques peut être la conséquence d'une dérégulation dans l'expression de certains proto-oncogènes et/ou de gènes suppresseurs du phénotype métastatique comme notament nm23 ou WDNM 1. La localisation préférentiellement hépatique des métastases des cancers colo-rectaux est expliquée par deux facteurs vraisemblablement intriqués : le drainage portal de l'organe cible et des conditions locales favorisant le développement in-situ des cellules cancéreuses. La première étape dite d'échappement au cours de laquelle les cellules métastatiques quittent l'organe cible par voie lymphatique ou sanguine font intervenir des molécules d'adhésion cellulaires, des phénomènes de digestion enzymatique permettant l'effraction des membranes basales et des facteurs intervenant dans la mobilité cellulaire comme la laminine ou la fibronectine. Lors de la phase circulante, les cellules métastatiques subissent des agressions mécaniques (50% meurent dans les 4 heures et 99,5% dans les 24 heures) et immunologiques, essentiellement liées aux interactions avec le cellules NK. Arrivées dans le foie les cellules métastatiques s'implantent préférentiellement au contact des cellules endothéliales portales dont l'apport en éléments nutritifs est important, grâce à des structures d'attachement comme la laminine, la fibronectine ou des intégrines. La prolifération est alors sous la dépendance de facteurs d'angiogenèse (TGFb angiogenine, BFGF..) et de facteurs de croissance dont certains sont autocrines. Elle nécessite l'échappement aux systèmes de surveillance et de défense de l'hôte. Malgré bien des inconnues, la biologie des métastases hépatiques laisse entrevoir de nombreuses étapes accessibles à des thérapeutiques pouvant intervenir dans les tous premiers stades.

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Epidémiologie

Des métastases hépatiques sont découvertes lors du bilan ou du traitement d'un cancer colorectal dans 10% à 25 % des cas (62,51). Dans l'étude rétrospective de l'AFC, 12,6% des 5026 patients ayant un cancer du rectum avaient des métastases hépatiques synchrones (52). Dans l'étude rétrospective de Kune portant sur 1105 malades (51), 20,5% des patients opérés de cancer colique et 17,8% des patients opérés de cancer rectal avaient des métastases hépatiques synchrones. Le risque de voir survenir des métastases métachrones au cours de la surveillance postopératoire diminue avec le recul. Dans une enquête menée dans le département de la côte d'Or portant sur 663 cancers coliques et 483 cancers rectaux, ce risque était de 6% à 1 an, de 17% à 3 ans et de 20,2% à 5 ans. Quatre-vingt-neuf pourcent des métastases étaient diagnostiquées dans les 3 premières années suivant la résection du cancer primitif. Ces métastases étaient limitées au foie dans 66,8% des cas. Le taux cumulé à 5 ans était de 22,2% pour les cancers rectaux, de 2 1,1 % pour les cancers du colon gauche et de 13, 1 % pour les cancers du colon droit. Le risque de survenue de métastases hépatiques métachrones était corrélé à l'extension pariétale du cancer colo-rectal, à l'atteinte d'organes de voisinage, à la taille du cancer primitif et à l'existence d'une atteinte ganglionnaire. En analyse multivariée, seules l'atteinte ganglionnaire et l'extension pariétale étaient significativement corrélées à un risque accru de métastases hépatiques (25).

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Anatomopathologie

Dans les séries chirurgicales, les métastases hépatiques sont le plus souvent uniques. Dans les 700 cas rapportés par Coppa (16) 75% des patients avaient une métastase unique. De même pour Wanebo (94) deux tiers des 217 patients avaient une lésion solitaire. Par contre, dans les séries autopsiques, on note une prédominance des formes bilatérales (75). Les métastases sont plus fréquentes dans le foie droit (60%) et ce quelque soit l'origine droite ou gauche du cancer colique. Sous capsulaires dans environ 50% des cas, elles échappent à un examen externe du foie dans près de 15% des cas. Macroscopiquement elles se présentent le plus souvent comme des nodules arrondis ou polycycliques, ombiliqués, de couleur gris-beige et de consistance ferme. Histologiquement leur aspect est sin-filaire à celui de la tumeur primitive, adénocarcinome liberkuhnien modérément différencié ou adénocarcinome colloïde. Leur apport vasculaire est mixte, souvent artériel prédominant avec un drainage veineux altéré. Les micrométastases (<200µ) n'ont pas de vascularisation artérielle propre.

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Histoire naturelle

L'évaluation de l'efficacité des différents traitements proposés en cas de métastases nécessite de connaitre l'évolution spontanée de l'affection. Cette évolution spontanée des métastases hépatiques dépends de nombreux facteurs et est essentiellemnent basée sur des séries rétrospectives et anciennes. Dans la série de population de la Cote d'Or la survie spontanée était de 19,7% à 1 an, de 3,5% à 2 ans et de 1,5% à 5 ans pour les métastases synchrones et de 25% à 1 an , de 9,4% à 2 ans et de 0,8% à 5 ans pour les métastases métachrones. En l'absence de métastases hépatiques, ce taux était respectivement de 69,7%, 57,8% et 39% (25). Pour Galante (29) la survie moyenne de 58 patients ayant des métastases hépatiques isolées était de 178 jours et 10% des patients survivaient plus de 2 ans. Cependant des survies spontanées prolongées ont été rapportées (92,99).

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Plusieurs facteurs influent sur cette survie spontanée

Le nombre et la localisation des métastases. Dans la série de Neilsen (60) la survie moyenne était de 18 mois en cas de métastases peu nombreuses et de 5 mois en cas de métastases diffuses. Dans la série de Jaffé (45) la survie médiane était de 5 mois chez 56 patients ayant des métastases uniques et de 3 mois chez 229 patients ayant des métastases multiples uni ou bi lobaires. (Tableau 1)
Histologie du cancer primitif. Dans la série de Pestana (67), la survie médiane était de 11 mois en cas d'adénocarcinome bien différencié et de 5,5 mois si la tumeur primitive était indifférenciée. De même pour Goslin (33) cette survie était respectivement de 30 et 6 mois.
Chirurgie du cancer primitif. Si dans deux séries la survie moyenne était prolongée en cas de résection curative du cancer primitif (1, 60), D'autres ne trouvaient aucune différence de survie entre les patients ayant eu une résection du primitif, une simple dérivation ou aucun geste. Ces résultats contradictoires sont certainement biaisés par le fait que le degré d'extension hépatique dicte souvent le type de traitement du cancer primitif.
Autres facteurs. L'état général du patient et le statut fonctionnel (ECOG), l'existence d'une extension extra-hépatique et l'importance des perturbations biologiques hépatiques influent également sur la survie spontanée des patients.

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Dans une large étude prospective menée de 1980 à 1990 et incluant 484 patients ayant des métastases hépatiques de cancer colorectal, n'ayant reçu aucun traitement et avec un suivi sans perdu de vue jusqu'en 1993, la médiane de survie était de 3 1 % à 1 an, de 7,9 % à 2 ans, de 2,6% à 3 ans et de 0,9% à 4 ans. Les facteurs influant de façon indépendante sur la durée de survie en analyse multivariée étaient le volume tumoral, la présence de lésions extra-hépatiques, l'existence d'adénopathies mésentériques envahies, le taux sérique de l'antigène carcinoembryonnaire et Vage. En fonction de l'absence ou de la présence de ces critères la médiane de survie variait de 3,8 à 21 mois (84). Si on peut conclure de toutes ces études que le pronostic spontané des métastases hépatiques est mauvais avec des taux de survie presque nuls à 3 ans en cas de lésions multiples ou à 5 ans en cas de lésion unique, il apparaît que de nombreux facteurs influent sur cette histoire naturelle. Dans la mesure ou seuls les cas les plus favorables font l'objet de tentatives thérapeutiques, l'évaluation des résultats des traitements devrait être comparée à la survie spontanée de ces cas favorables. Cela est le plus souvent impossible car des essais thérapeutiques avec des groupes non traités apparaissent aujourd'hui éthiquement contestables sauf dans certains sous groupes à haut risque et les comparaisons historiques sont rendues difficiles car dans les études précédement citées les groupes étudiés sont rarement comparables et l'ensemble des facteurs ayant une influence sur la survie spontanée sont rarement détaillés

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Diagnostic

Manifestations cliniques

Rarement révélatrices et peu spécifiques, elles s'observent surtout dans les formes avancées. Il peut s'agir d'une altération de l'état général, d'une fièvre isolée, de troubles digestifs mineurs, de douleurs de l'hypochondre droit évocatrices lorsqu'elles s'associent à des irradiations postérieures et à une inhibition respiratoire. Parfois la compression des structures adjacentes (voie biliaire principale, branche portale, veines sus hépatiques, veine cave inférieure) par la métastase ou des adénopathies pédiculaires peut déterminer un ictère cholestatique, une hypertension portale, une ascite, des oedèmes des membres
inférieurs ou un syndrome de Budd-Chiari. Outre ces signes l'examen clinique recherchera une hépatomégalie typiquement marronnée, ferme, sensible, avec un thrill à la palpation et un souffle à l'auscultation et surtout des anomalies en rapport avec le cancer primitif : ascite, nodules ombilicaux ou dans le cul de sac de Douglas traduisant une carcinose péritonéale, ganglion de Troisier. Il faudra également apprécier le retentissement sur l'état général qui conditionnera largement les indications thérapeutiques.

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Examens biologiques standards

Les plus courament utilisés sont ceux des phosphatases alcalines (PA), des transaminases (ASAT, ALAT), de la bilirubine et de la lactico-deshydrogénase (LDH). Tous ces examens sont peu sensibles et peu spécifiques, leur élévation traduit presque toujours une forme évoluée.

Antigène carcinoembryonnaire (ACE)

Il s'agit d'une glycoproteine de membrane dont le taux sanguin s'élève dans certains cas de tumeurs colo-rectales ou de métastases. Cette élévation traduit souvent une maladie évoluée et peut s'observer en cas de récidive locale ou métastatique même lorsque le taux était normal lors du traitement de la tumeur primitive. Une élévation de l'ACE n'est pas spécifique et peut se voir en cas de tumeur de l'ovaire, du sein, de la vessie, du poumon, dans d'autres cancers digestifs (pancréas, estomac) ou en cas d'affections bénignes (rectocolite hémorragique, cirrhose). Une élévation de L'ACE ne peut donc avoir aucune valeur diagnostique. Toutefois, dans la surveillance d'un cancer colo-rectal opéré, une ascencion du taux des ACE supérieure à 20ng/ml traduit une récidive dans près de 85% des cas, mais ne permet pas de différencier les récidives locales des autres récidives (10). Le taux d'ACE a alors une valeur pronostique démontrée (98). La sensibilité du dosage dépends de plusieurs facteurs : la fréquence des dosages qui devraient être au moins mensuels (15), la valeur seuil de positivité qui devrait être remplacée par le pourcentage de la valeur initiale post-opératoire (10, 82) et le degré de différenciation de la tumeur primitive (10). Les dosages répétés des ACE après résection d'un cancer colorectal pour dépister précocement une récidive accessible à un traitement comportent à cause du manque de sensibilité et de spécificité (Tableau 2) de nombreux inconvénients : un taux normal peut rassurer à tort, un taux élevé va faire pratiquer de nombreux autres examens morphologiques qui le plus souvent mettront en évidence une maladie déjà très évoluée ou bien ne montreront rien amenant à proposer une laparotomie exploratrice dont les résultats sont restés décevants (82). Il en découle une angoisse pour le patient et un coût qui font pour certains remettre en question l'interêt de tels dosages (56). L'utilisation d'anticorps monoclonaux plus spécifiques ou bien la découverte d'autres marqueurs pourrait relancer l'intérêt du dosages des marqueurs.

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Examens morphologiques

- Échographie. Les métastases ont le plus souvent l'aspect de masses arrondies ou polylobées, à contours flous, échogènes, avasculaires avec un halo périphérique hypoéchogène. Le centre peut être liquidien en cas de nécrose ou de sécrétion mucoïde réalisant alors le classique aspect en cocarde (20% des cas environ). Beaucoup plus rarement les lésions sont anéchogènes (5%) voire hyperéchogènes (2%). Il existe également des signes associés comme l'hépatomégalie, les modifications des contours du foie, le refoulement ou la thrombose des vaisseaux au voisinnage. L'examen permet en outre de préciser au mieux les connections de la tumeur avec les structures vasculo-biliaires et de donner des renseignements précieux pour choisir le type de résection chirurgicale. Les avantages de l'échographie: simplicité, inocuité, faible coût accessibilité et reproductibilité en font l'examen de première intention dans le dépistage ou le bilan de lésions secondaires hépatiques. L'examen peut cependant être rendu difficile par l'obésité, les gaz digestifs ou un foie haut situé et surtout son interprétation dépends de l'opérateur. Sa sensibilité dépends de la taille des lésions et varie de 60% à 80% mais peut atteindre 95% pour les lésions supérieures à 2 cm (77).

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- Echographie per-opératoire. Réalisée avec un appareil standard, des sondes de fréquence élevée, de forme adaptée, étanches et stérilisables, elle permet d'identifier parfaitement les rapports anatomiques et les structures vasculaires. Dans des mains entrainées les faux positifs sont inférieurs à 1 % et les faux négatifs inférieurs à 2%, elle permet d'identifier des lésions méconnues en pré-opératoire dans près de 30% des cas et modifie le geste thérapeutique dans près de 18% des cas. Ces avantages associés à son inocuité, sa simplicité et son faible coût en font un examen aujourd'hui utile lors de toute chirurgie de métastases hépatiques (12).
- Tomodensitométrie (TDM) Les métastases apparaissent sous la forme de lésions nodulaires ou polycycliques, iso ou hypodenses avec une prise de contraste périphérique précoce et transitoire après injection intraveineuse de produit de contraste. Les lésions peuvent parfois être hyperdenses en cas d'hémorragie ou de calcification. La sensibilité globale est de 60 à 80% (48, 55) mais dépends de la taille des lésions. Pour les tumeurs supérieures à 2cm elle avoisine 100% alors qu'elle se situe entre 20 et 50% pour les lésions de taille inférieure (80). - La tomodensitométrie dynamique (Bolus Dynamic Computed Tomography) permet de couvrir tout le foie en moins de 3 min. Couplée à une injection d'iode en bolus elle permet une étude de la phase parenchymateuse précoce de diffusion de l'iode où le parenchyme normal est fortement réhaussé ainsi que les vaisseaux et où les métastases sont au mieux détectées. La sensibilité globale est de l'ordre de 90% et avoisine 70% pour les lésions infracentimétriques (26).

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Le scanner retardé (Delayed Scan) consiste à réaliser un scanner 4 à 5 heures après injection d'une grande quantité d'iode i.v. Les métastases apparaissent alors hypodenses par rapport au parenchyme normal qui peut seul excréter l'iode injectée dans la bile. Il existe toutefois un risque de confusion avec un vaisseau vu en coupe. La sensibilité globale serait de l'ordre de 80% (95) et de 50% pour les lésions infracentimétriques (35).
- Le portoscanner. Alors que 75% de la vascularisation du parenchyme hépatique normal est d'origine portale, les métastases hépatiques recoivent une vascularisation essentiellement artérielle. Le portoscanner consiste à réaliser une artériographie et à positionner un cathéter dans l'artère mésentérique supérieure en aval d'une éventuelle artère hépatique droite. Un scanner est alors réalisé au temps portal soit 20sec après le début de l'injection. Les métastases apparaissent comme des nodules fortement hypodenses. L'examen permet de plus une localisation précise dans les différents segments car la vascularisation intra-hépatique est bien visualisée. La sensibilité globale est de 78 à 94% (55, 61, 81, 95), elle approche 100% pour les lésions supérieures à 1cm (55) et 61 % pour les lésions infracentimétriques (35, 61, 79). L'examen a cependant une spécificité limitée, des faux positifs étant dus à des anomalies de perfusion hépatique et à d'autres anomalies focales intra-hépatiques (kystes biliaires, tumeurs bénignes, angiomes..) et doit donc être couplé à une échographie. La grande sensibilité de l'examen permet d'éviter une laparotomie inutile dans de nombreux cas en découvrant des lésions supplémentaires. A l'inverse, il peut à cause de son manque de spécificité faire récuser une intervention justifiée.

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-Résonance magnétique nucléaire (RMN). En T1 les métastases sont en hyposignal par rapport au foie normal avec une zone centrale d'hyposignal plus marquée. En T2 elles apparaissent en hypersignal ou comme des zones d'hyposignal à l'intérieur d'un nodule hyperintense. Un halo périphérique d'hyposignal correspond à la compression et à la fibrose du parenchyme adjacent, des zones d'hypersignal en TI et T2 à des hémorragies. La sensibilité globale varie de 64 à 95% (35, 71, 101). Pour Wemecker (97) elle est de 77% pour les lésions comprises entre 1 et 2 cm et de 3 1 % pour les lésions infracentimétriques. La place précise de la RMN est encore en évaluation du fait de la variabilité du matériel, de la puissance des aimants, des types de séquences (spin-écho, flash, turbo-flash, rase), des degrés d'optimisation, des produits de contraste utilisés ainsi que des ordinateurs.

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Quel examen choisir ?
Les études comparatives des différentes techniques dont certaines sont présentées Tableau 3 et font apparaître que l'échographie permet dans de très nombreux cas de préciser le nombre, la taille et les rapports anatomiques et vasculaires des métastases ainsi que l'existence d'adénopathies pédiculaires. Elle reste l'examen de référence pour la surveillance post-opératoire des cancers colo-rectaux et en cas de métastases pour déterminer les cas où la résection chirurgicale n'est pas indiquée. Lorsqu'un traitement chirurgical est envisagé, le portoscanner détecte le mieux les petites lésions et les métastases extra-hépatiques alors que l'IRM semble supérieure pour détecter un envahissement vasculaire. La place de ce dernier examen diagnostique n'est pas encore parfaitement établie et est vraisemblablement amenée à être mieux définie dans la prochaine décade. A l'heure actuelle le couple échographie-portoscanner semble le mieux adapté pour répondre aux questions que posent l'opérabilité des métastases : nombre, taille, localisation, rapports vasculaires, volume du parenchyme sain restant, extension aux organes de voisinage (diaphragme, surrénale, rein), adénopathies pédiculaires, métastases pulmonaires ou péritonéales.

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Radio- immunodétection au moyen d'anticorps monoclonaux

Le principe de la radio-immuno-détection est de diriger un isotope gamma-émetteur sur les cellules tumorales au moyen d'un anticorps monoclonal dirigé contre un antigène tumoral. La détection du rayonnement peut être externe ou de contact, réalisée en peropératoire au moyen d'une sonde stérilisable. De nombreux anticorps monoclonaux ont été testés dans des essais de phase 1 mais les résultats pour les métastases hépatiques sont décevants car bien que la spécificité soit souvent supérieure à 90%, la sensibilité est faible de l'ordre de 50 à 70% (21, 53). De nombreux obstacles devront être surmontés dans les années à venir pour augmenter la place de cet examen dans l'arsenal diagnostique : trouver des anticorps plus spécifiques, des isotopes de marquage à demi-vie courte et à faible captation hépatique, diminuer la réponse immune antianticorps murins, augmenter la concentration intratumorale en surmontant les barrières physiologiques (vascularisation tumorale, fibrose,..), coût et acessibilité de l'examen. A l'étape actuelle, la seule indication acceptable de la méthode semble être la localisation pré-opératoire d'une récidive suspectée devant une élévation isolée de l'ACE. Toutefois le manque de sensibilité, de spécificité et le coût de l'examen ne paraissent pas en justifier vraiment l'utilisation.

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Stratégie diagnostique en fonction des situations pratiques

Le cancer primitif n'est pas connu. La découverte d'une lésion évocatrice de métastase hépatique à l'échographie ou au scanner doit faire rechercher en premier lieu un cancer colo-rectal par une coloscopie complète. En effet, si l'examen clinique est normal, un primitif colique ou rectal sera trouvé dans environ 30% des cas.

Découverte de métastase au cours du bilan ou du traitement du cancer primitif. Lors du bilan d'un cancer colo-rectal il est habituel de réaliser une échographie hépatique. L'inspection, la palpation per-opératoire et, idéalement la réalisation d'une échographie per-opératoire, complèteront cette recherche. Une biopsie peropératoire doit toujours confirmer le diagnostic.

Découverte de métastase après le traitement du cancer primitif. La surveillance d'un cancer colo-rectal réséqué à visée curatrice comprend une échographie hépatique tous les 4 à 6 mois pendant 2 ans puis tous les 6 à 12 mois jusqu'à 5 ans, le rythme étant fonction du stade du cancer primitif. Un dosage des ACE tous les 2 à 4 mois pendant deux ans est souvent associé bien que son bénéfice puisse être remis en question.

Le diagnostic de métastase est douteux. Si, malgré la réalisation successive d'une échographie, d'un scanner avec injection en bolus ou d'une IRM le diagnostic reste hésitant mais que les lésions ne semblent pas accessibles à un traitement chirurgical à visée curatrice, la preuve histologique devra être obtenue par une ponction per-cutanée écho-guidée. Si par contre un traitement chirurgical est envisageable ou que la ponction est impossible, une biopsie chirurgicale, éventuellement réalisée par voie laparoscopique parait indiquée.

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Bilan pré-thérapeutique. Une fois le diagnostic de métastase hépatique établi ou fortement envisagé, il convient avant toute décision thérapeutique :

- D'apprécier l'évolutivité du cancer primitif en recherchant un ganglion de Troisier, une métastase ombilicale, une ascite, une carcinose péritonéale (toucher rectal) et en réalisant une coloscopie et un scanner thoracique.
- De faire un bilan précis des métastases (nombre, taille, siège, rapports vasculaires) en complétant l'échographie et le scanner par un porto-scanner et/ou une IRM.

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Traitement chirurgical

L'exérèse chirurgicale des métastases hépatiques demeure aujourd'hui le seul traitement à visée curative. La transplantation hépatique a été abandonnée dans cette indication en raison de ses résultats décevants. En effet dans une série compilant 43 cas de transplantation pour métastases, la survie à 2 ans n'était que de 14% et il n'y avait aucun survivant à 5 ans (69).

Les différents types d'exérèse.
Les résections hépatiques peuvent être divisées en deux groupes : les résections anatomiques réglées emportant un ou plusieurs segments selon Couinaud et les résections atypiques qui enlèvent une portion de parenchyme non limitée par une scissure (tumorectomies ou "wedge resections"). Les résections hépatiques majeures sont celles qui emportent au moins deux segments contigus en totalité. Les 4 types d'exérèse les plus courament utilisés sont la lobectomie gauche (segments II, III) l'hépatectomie droite (segments V, VI, VII, VIII) l'hépatectomie gauche (segments II,III,IV) et l'hépatectomie droite élargie au IV (segments IV,V,VI,VII,VIII). D'autres résections réglées peuvent être envisagées bien que de réalisation plus délicate : hépatectomie gauche élargie au segments V et VIII, hépatectomie centrale (segments IV, V, VIII) ou bi segmentectomies V-VI, VII - VIII, VI-VII (9).

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Le choix du type d'exérèse
Il est impératif d'obtenir des marges de résection saines d'au moins 1 cm, moyennant quoi, nous y reviendrons, le type de l'exérèse n'influe pas le pronostic. L'étendue de l'exérèse dépends bien sûr de la taille et de la localisation des métastases mais également des rapports avec les pédicules vasculaires et biliaires principaux et du volume du parenchyme sain restant qu'il convient donc d'apprécier avant l'intervention par un examen tomodensitométrique. Ainsi, il est parfois nécéssaire de réaliser une résection importante pour enlever une petite lésion centrohépatique ou située près d'un pédicule vasculaire. Dans certains cas le choix peut se poser entre plusieurs turnorectomies ou une hépatectomie majeure. La première solution présente l'inconvénient de laisser plusieurs surfaces cruentées et augmente le risque hémorragique, elle risque également de compromettre la vascularisation du foie restant, soulignant l'intérêt de l'échographie per-opératoire. La seconde option sacrifie une masse plus importante de parenchyme sain avec le risque théorique que la régénération secondaire soit susceptible de favoriser la croissance de microfoyers tumoraux quiescents dans la foie résiduel (65).

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Technique opératoire

- La voie d'abord est en général une sous costale droite mais parfois un trait de refend médian voire une thoracotomie droite doivent être associées (envahissement cavo- sushépatique ou diaphragmatique).
- Le premier temps opératoire consiste à rechercher scrupuleusement une carcinose péritonéale, une récidive locale, des adénopathies pédiculaires métastatiques et à évaluer très précisément les lésions hépatiques après mobilisation complète du foie. De façon à limiter au maximum l'hémorragie per-opératoire, facteur augmentant significativement la mortalité et la morbidité post-opératoire (8, 19, 86), le recours à des clampages vasculaires est utilisé par un nombre croissant d'équipes (8, 19, 57, 89). Il peut s'agir d'un clampage en masse du pédicule hépatique (70) qui peut être réalisé de façon intermittente (23) ou continue (19, 89) jusqu'à des durées de 90 min avec une bonne tolérance biologique (8, 19, 23) ou d'une exclusion vasculaire totale du foie avec clarapage du pédicule hépatique et de la veine cave inférieure sous et sus hépatique (8, 18, 43) qui limite au mieux les pertes sanguines en cas de métastase volumineuse située au contact du confluent cavosus-hépatique ou envahissant la veine cave inférieure. En cas d'exérèses complexes nécéssitant des reconstructions vasculaires certains on proposé une chirurgie extra-corporelle de résection "exsitu ex-vivo" suivie d'une auto transplantation (68) ou une chirurgie "ex-situ in-vivo" sans section du pédicule hépatique (34). Dans ces cas le foie est réfrigéré par du liquide de conservation perfusé à 4°C par voie portale et un shunt veineux est installé entre le système porte et cave inférieur d'une part et le système cave supérieur d'autre part permettant une EVF de 4 à 6 heures.

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- La résection peut se faire par abord direct intra-parenchymateux des vaisseaux (90) ou après controle extra-hépatique des éléments vasculobiliaires. La section parenchymateuse peut se faire par écrasement du parenchyme à la pince ou à l'aide d'un bistouri ultrasonique. Les petits pédicules alors isolés sont liés électivement ou clippés avec des clips résorbables ou en titane pour ne pas gêner les explorations radiologiques ultérieures. Les pédicules plus volumineux sont liés ou sectionnés à l'aide d'une pince mécanique à autosuture. Une fois l'hémostase de la tranche de section assurée on peut la parfaire par application de colle biologique ou par l'utilisation d'un coagulateur à argon.
- En fin d'intervention, dans certains cas de résections atypiques ou étendues l'intégrité de l'arbre biliaire sera vérifiée par une cholangiographie ou injection de bleu de Méthylène. Le drainage de la loge sous-phrénique droite est généralement associé aux résections majeures mais son interêt n'est pas démontré.

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Résultats du traitement chirurgical

Résultats précoces.
Dans les séries les plus récentes la mortalité hospitalière varie de 0 à 5% (tableau 4). Elle augmente avec les pertes sanguines per-opératoires (31, 37, 64, 76). Des complications post-opératoires sont notées dans environ 25% des cas (l 1, 22, 64, 74, 63). Il s'agit de complications hémorragiques, infectieuses, biliaires ou d'insuffissance hépatique. La durée d'hospitalisation est de l'ordre de 15 jours en l'absence de complication quelque soit le type de résection.

Résultats à long terme.
La survie actuarielle globale est de l'ordre de 40% à 3 ans et de 25 % à 5 ans (tableau 4). Comparés à l'histoire naturelle des métastases non réséquées où la survie à 5 ans est exceptionnelle, ces résultats paraissent justifier le traitement chirurgical lorsqu'il est possible mais la comparaison est difficile car la nombre et le siège des métastases est généralement différent (3, 88, 92). Dans une étude rétrospective la survie à 3 ans de patients ayant des métastases multiples ou uniques à priori réséquables mais non réséquées était respectivement de 0 et 20% alors qu'elle était de 40% lorsque les métastases avaient été réséquées (92). Des récidives sont observées chez 2/3 des patients et sont limitées au foie une fois sur deux (41, 63). Dans la série rétrospective multicentrique de l'AFC, 1588 malades ont eu une résection de métastases limitées au foie sans autre localisation tumorale extrahépatique et la survie à 5 ans était de 28%, la survie n'était que de 15% à 5 ans chez 250 malades qui avaient en plus de leurs métastases hépatiques d'autres localisations extrahépatiques également réséquées. Aucun des 77 patients chez qui la résection des métastases hépatiques avait été incomplète n'a survécu 5 ans. Les résections palliatives doivent donc être proscrites. Quarante-cinq patients avaient eu une résection de métastases pulmonaires, dans le même temps ou de façon retardée, et la survie à 3 ans était de 3 1 % ce qui doit amener à considérer ce type de chirurgie dans quelques cas sélectionnés.

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Facteurs pronostiques

De façon à mieux sélectionner les malades susceptibles de bénéficier de la résection de métastases hépatiques, de nombreux travaux ont été consacrés à la recherche de facteurs pronostiques (Tableau 5). L'âge, le sexe et le siège colique ou rectal de la tumeur primitive ne semblent pas influencer le pronostic; le stade du cancer primitif apparait comme l'un des facteur pronostic les plus important. dans la série de l'AFC le taux de survie à 5 ans passait de 33% en l'absence d'atteinte ganglionnaire à 70% lorsque des ganglions pénicoliques étaient envahis, p=0,0001 et de 35 % si la séreuse n'était pas atteinte à 20% si elle était envahie p=0,0001 (63). Le pronostic parait meilleur en cas de métastases métachrones apparues plus de 1 an après la résection du cancer primitif (39, 63, 74) mais cela n'est pas retrouvé dans toutes les études (2, 22, 28, 64). La taille des lésions influe également sur le pronostic. Dans la série de l'AFC le taux de survie à 5 ans passait de 29% en deçà de 5 cm à 24% au delà, p=0,0001 (63). Des résultats similaires étaient trouvés dans la plupart des études univariées (22, 28, 31, 39, 44, 100) mais pas dans toutes (2, 11, 27, 64, 74). Il en va de même pour le nombre des métastases avec une survie meilleure lorqu'elles sont inférieures à 4 (22, 28, 39, 44, 63, 100) bien que quelques études n'aient pas trouvé de différence (2, 11, 20, 27, 64, 74, 76). La localisation uni ou bilobaire ne parait pas avoir d'incidence pronostique (39, 63, 74). Plusieurs travaux notent une relation linéaire entre le taux d'ACE et la survie sans récidive (74, 100). Dans la série de l'AFC la survie à 5 ans pour un taux d'ACE à 5ng/ml était de 30% et de 18% pour un taux supérieur à 30ng/ml (63). La marge de parenchyme hépatique sain réséqué avec la métastase est un des facteurs pronostiques les plus importants (22, 37, 39, 63, 74). Dans l'enquête de l'AFC la survie à 5 ans passait de 30 à 15% et le taux de survie sans récidive de 17 à 7% si la marge était inférieure à 1cm (63). Toutefois le taux de survie à 5 ans lorsque la marge de résection était inférieure à 1 cm (15 %) restait supérieur à celui des malades pour qui la résection a été incomplète (0%), l'impossibilité technique de disposer d'une marge supérieure à 1 cm ne doit donc pas constituer une contre-indication formelle à l'exérèse. La survie globale et la survie sans récidive ne semblent pas dépendre du type de résection pourvu que l'exérèse soit complète et qu'une marge suffisante ait été obtenue. Le choix du type de résection ne doit donc dépendre que de la taille du nombre, du siège, de la surface de la tranche de section et du volume du foie restant après hépatectomie. Le rôle des transfusions sur le pronostic est encore débattu, elles pourraient être associées à une augmentation du taux de récidive (100). Les analyses multivariées rapportées dans la littérature (Tableau 6) semblent confirmer le rôle pronostique des facteurs suivants : stades de la tumeur primitive, délai d'apparition des métastases hépatiues, dissémination extra-hépatique, nombre et taille des métastases, taux d'ACE pré-opératoire, toutes ces variables étant indépendantes et associées à une différence de survie.

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Résections de récidives hépatiques après hépatectomie pour métastase

Des récidives localisées à une partie du foie restant après une hépatectomie ou une tumorectomie antérieure peuvent faire l'objet d'une résection itérative. Le taux de ces récidives hépatiques isolées est difficile à évaluer, la plupart des récidives étant diffuses. Il varie de 25 à 53% (63, 64, 85). La mortalité post-opératoire et la morbidité ne sont pas différentes de celles des premières résections (63). La durée moyenne de survie est de l'ordre de 23 mois (42, 85, 91). Dans la série de l'AFC comportant 146 patients (63) la survie actuarielle 1, 3, 5 et 10 ans après la deuxième hépatectomie étaient respectivement de 78%, 30%, 16%, et 16%, voisins donc de ceux observés après une première résection. Les récidives hépatiques techniquement résécables doivent donc être considérées de la même manière que des premières résections hépatiques.

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Traitements locaux

Ils sont utilisés pour détruire ou ralentir l'évolution des métastases hépatiques non résécables : métastases diffuses ou dont la situation est incompatible avec une hépatectomie, découverte per opératoire de lésions plus diffuses que prévu et contreindiquant l'exérèse, récidives inopérables après hépatectomie.

Ischémie tumorale
La suppression de la vascularisation artérielle diminue de 90% l'apport sanguin dans les cellules tumorales et de 35% dans le parenchyme sain et favoriserait donc la nécrose tumorale (30). La ligature chirurgicale de l'artère hépatique est relativement bien tolérée si le tronc porte est perméable et le foie non cirrhotique mais des complications à type de douleurs abdominales, de fièvre et plus rarement de pancréatite et de cholécystite aigüe peuvent s'observer. Le bénéfice en terme de survie est nul (7). Cela était également le cas lorsqu'une chimiothérapie intra-portale était associée (32). L'embolisation peutêtre réalisée lors d'une artériographie par injection de microsphères avec des résultats similaires (66). L'adjonction aux microsphères d'une chimiothérapie (chimioembolisation) a donné des taux de réponse de 50% mais la morbidité était plus élevée, les réponses transitoires et la durée de survie non modifiée (46).

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Hyperthermie
La sensibilité à la chaleur etant identique pour les tumeurs et le tissu sain, les problèmes posés par l'hyperthermie sont donc liés aux possibilités de focaliser la chaleur et à la proximité des vaisseaux et canaux biliaires. L'utilisation clinique en peropératoire ou par voie percutanée de radiations électromagnétiques, de micro-ondes (38, 58) ou de laser (54) à été jusqu'à ce jour associée à des taux de réponses faibles et aucun bénéfice en terme de survie.

Cryothérapie
Après mobilisation chirurgicale du foie, une sonde à congélation est placée sous contrôle échographique au contact de la tumeur et provoque une nécrose dont l'étendue est appréciée par échographie. Dans les quelques courtes séries publiées à ce jour la morbidité était faible ou nulle, des destructions tumorales ont été observées et un effet sur la survie n'est pas exclu (14). Alcoolisation L'injection intra-tumorale d'alcool absolu par voie chirurgicale ou percutanée a une efficacité démontrée sur le carcinome hépato-cellullaire (78) mais aucune étude n'a à ce jour montré un bénéfice en terme de survie dans les métastases hépatiques.

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Radiothérapie interstitielle
L'application d'iridium 192 a pu entrainer quelques régressions partielles et transitoires (59) mais ne présente aucun avantage par rapport aux autres traitements locaux, de plus son accessibilité, son cout et ses inconvénients propres en limitent l'utilisation.

Chimiothérapie intra-artérielle palliative
Le but de ce traitement qui s'adresse aux métastases isolées au foie est d'augmenter la concentration intra-tumorale des drogues en diminuant les taux systémiques et donc les effets adverses. Le cathéter est placé par voie chirurgicale dans l'artère gastro-duodénale après ligature de l'artère pylorique et cholécystectomie. Certaines distributions artérielles hépatiques rencontrées dans près de 40% des cas (artère hépatique droite ou gauche, trifuration) peuvent nécéssiter des modifications de l'insertion (17). Un contrôle par angioscintigraphie au technecium99m doit être réalisé avant la première cure (47). La perfusion de 5FU ou FUDR peut se faire par l'intermédiaire d'un cathéter extériorisé, d'une chambre vasculaire implantable ou d'une pompe implantable. Les taux de réponse varient de 30 à 80% (6, 49) et sont plus élevés qu'après perfusion systémique (13, 36, 50), par contre aucune de ces étude n'a mis en évidence d'augmentation de la survie. Une étude randomisée multicentrique française incluant 166 patients (73) a démontré un bénéfice en terme de survie (61% à 1 an dans le groupe recevant du FUDR en continu 14 jours sur 28 par vole intra-artérielle versus 44% pour le traitement symptomatique ou des perfusions de 5FU, p<0,02). Plus récernent, une étude randomisée incluant 100 patients a également mis en évidence un bénéfice en terme de survie (médiane 405 jours dans le groupe traité versus 226 jours dans le groupe contrôle) ainsi qu'une amélioration de la qualité de cette survie (4). Les complications liées à la méthodes sont des hépatites dans 50 à 70% des cas, des cholangites sclérosantes dans 15%, des gastro-duodénites et des thromboses artérielles qui surviennent dans 50% avant le 6ème mois. Ainsi, bien qu'active, la chimiothérapie intra-artérielle ne peut être recommandée que chez des patients jeunes, demandeurs de traitement palliatif et ayant un envahissement hépatique modéré.

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Chimiothérapie intra-portale
Son but est essentiellement de stériliser les micro-métastases qui sont vascularisées essentiellement par le système porte. La perfusion peut se faire après reperméabilisation de la veine ombilicale ou par un cathéter placé dans le tronc gastro-colique de Henlé. Les résultats des rares études disponibles utilisant la chimiothérapie intra-portale à titre palliatif ou en traitement adjuvant après exérèse de métastases n'ont montré aucune efficacité en terme de survie (87).

Chimiothérapie systémique

Chimiothérapie systémique palliative
Le 5-FU seul, malgré un taux de réponse objective de 5 à 18% n'a pas d'effet sur la survie (5). L'association du 5 FU à l'acide folinique augmente le taux de réponse jusqu'à 30% et semble augmenter la survie moyenne qui serait de l'ordre de 12 mois au lieu de 6 avec un placebo ou le 5FU seul (24). Parmis les autres drogues testées le 5FUDR, les Nitrosourées et la Mitomycine C étaient peu efficaces, les Antracyclines, le Cisplatine et le Méthotrexate inefficaces. L'association 5FU-Méthotrexate était la seule à démontrer un avantage en terme de survie mais le gain était moindre qu'avec l'association 5FU-acide folinique. Des thérapeutiques immunologiques avec l'interféron (93) ou l'interleukine 2 (72) sont actuellement en cours d'évaluation.

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Chimiothérapie systémique adjuvante
Une chimiothérapie peut également être prescrite à des patients ayant bénéficié d'une exérèse a visée curatrice de métastases hépatiques dans le but de consolider la guérison ou d'augmenter la survie sans récidive. La plupart des études utilisant une telle chimiothérapie adjuvante sont rétrospectives, non randomisées, portent sur de petits effectifs et ont utilisé des drogues et des voies d'administration diverses. Dans l'étude multicentrique rétrospective de Hugues portant sur 522 patients (40) il existait un bénéfice en terme de survie à 5 ans chez les 155 malades traités après la résection hépatique. Dans la série également rétrospective et multicentrique de l'AFC portant sur 1681 patients (63) il existait un bénéfice sur la survie précoce sans différence de survie à long terme. Les résultats des différentes études publiées n'autorisent pas à conclure sur l'efficacité d'une chimiothérapie adjuvante mais incitent à la mise en route d'essais prospectifs randomisés.

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Stratégie thérapeutique

Métastases hépatiques résécables

La résection doit être envisagée lorsque les métastases sont résécables en totalité et qu'il n'existe pas de dissémination extra-hépatique. Certains malades peuvent également tirer bénéfice d'une résection associée de métastases pulmonaires ou d'une récidive locorégionale. En cas de métastases synchrones résécables au prix d'une exérèse majeure il est souvent préférable de différer la résection des métastases : La voie d'abord n'est souvent pas adaptée à la réalisation simultanéee des deux résections; l'association d'un temps septique peut favoriser l'infection d'une collection en regard de la tranche d'hépatectomie; les modifications hémodynamiques liées à une hépatectomie majeure peuvent retentir sur la viabilité des sutures digestives; enfin il peut être souhaitable de prendre un peu de recul pour juger de l'évolutivité des métastases et de ne pas les opérer si leur nombre augmente rapidement dans les semaines suivant leur découverte. Dans l'étude de l'AFC (63) la mortalité post-opératoire était plus élevée en cas de résection hépatique majeure réalisée dans le même temps que la résection colique ou rectale. Ainsi, l'attitude la plus courante est de réséquer les métastases de petite taille si elles peuvent être retirées avec une marge d'au moins un centimètre par une exérèse hépatique mineure et sans modifier la voie d'abord. Dans les autres cas la résection est différée de 2 à 3 mois, période pendant laquelle une chimiothérapie systémique est généralement administrée. L'hépatectomie est ensuite réalisée, comme pour les métastases métachrones, après un bilan clinique et paraclinique. Les meilleurs candidats à la résection sont les malades porteurs de moins de 4 métastases, de taille inférieure à 5 cm, sans dissémination extra-hépatique, avec un taux d'ACE inférieur à 5 ng/ml, apparues plus de 2 ans après la résection d'un cancer primitif de stade B . Le type de la résection hépatique n'importe pas pourvu que la résection soit complète. Une marge de sécurité té d'au moins 1 cm est souhaitable, cependant il vaut mieux réséquer avec une marge plus étroite que de laisser une métastase en place. Le choix entre tumorectomie et hépatectomie réglée dépends du nombre et du siège des lésions. L'utilisation de clampages vasculaires permet de limiter les pertes sanguines. Après l'exérèse des métastases des examens de surveillance répétés tous les 3 mois pendant 2 ans puis tous les 6 mois peuvent détecter d'éventuelles récidives susceptibles d'être traitées par une nouvelle résection. L'intérêt d'une chimiothérapie postopératoire n'est pas démontré à ce jour mais des essais prospectifs doivent être poursuivis.

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Métastases hépatiques non résécables

L'efficacité des chimiothérapies générales en terme de survie est modeste et l'administration de tels traitements, en raion de leur morbidité, ne doit pas être systématique. Dans les cas ou il n'existe aucune maladie extra-hépatique, chez des patients jeunes à l'état général conservé, divers traitements locaux peuvent avoir une efficacité en terme de réponse tumorale et de confort mais l'efficacité en terme de survie n'est pas démontré.

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Tableau 1: Survie spontanée en fonction du nombre et de la localisation des métastases
  1 an 3 ans
Wood (99) 101 patients

solitaire n= 13
unilobaire (n= 15)
bilobaires (n= 73)

 

60%
25%
0%

 


10%

Wagner (92) 252 patients

solitaire (n= 39)
unilobaire (n= 5 1)
bilobaires (n= 182)

 

67%
60%
40%

 

21%
6%
4%

Wanebo (94) 167 patients

solitaire (n= 18)
multiples (n= 149)

 

72%
25%

 

17%
1 %

Stangl (84) 484 patients 31% 2,6%

 

Tableau 2 : Sensibilité et spécificité de FACE pour la récidive de cancer
colo-rectal d'après Moertel (ref : 56)
ACE
(ng/ml)
Récidive
(n=417)
Sans récidive
(n=600)
Sensibilité Spécificité Valeur prédictive positive Valeur prédictive négative
>5 247 98 59% 84% 72% 75%
<5 170 502
>10 188 24 45% 96% 89% 72%
<10 229 576

 

Tableau 3 : Sensibilité des examens morphologiques dans la détection des métastases hépatiques

Auteurs- Patients/lésions

Technique Sensibilité
Matsui (55) 22pts/45 lésions US
IVCT
CTAP
58%
63%
85%
Reining (71) 16 pts/155 lésions NIVCT
EOECT
IRM
50%
87%
64%
Ward (95) 19 pts/78 lésions DCT
CTAP
IRM
82%
78%
84%
Heiken (35) 8 pts/37 lésions DBCT
DCT
CTAP
IRM
38% (<1cm: 0%)
52% (<1cm: 0%)
81% (<1cm: 61%)
57%
Nelson (61) 43pts CTAP
DCT
IRM
85%
66%
64%
Sitzman (79) 100pts/277 lésions DBCT
IRM
66% (<1cm: 5%)
70% (<1cm: 20%)
Soyer (81) 21 pts/ 49 lésions DBCT
CTAP
79%
94%
Wernecker (97) 75pts/95 lésions DBCT/DCT
IRM
68% (<1cm: 48,6%)
63% (<1cm: 31,4%)
NIVCT : scanner sans injection, IVCT : scanner avec injection, DBCT scanner avec injection en bolus, CTAP : porto scanner, DCT scanner retardé, IRM résonnance magnétique nucléaire.

 

Tableau 4 . Résultats précoces et tardifs des résections chirurgicales des métastases hépatiques des cancers colorectaux.
  Nbre de patients Mortalité opératoire Morbidité opératoire Survie à 2 ans Survie à 3 ans Survie à 5 ans
Fortner (27) 1984 65 9% 27% 71% 57% 30%
Hugues * (41) 1986 859 - - - - 33%
Adson (2) 1984 141 2,8% - - - 23%
Iwatsuki (44) 1986 60 0% 13%  72% 53% 45%
Nordlinger (64) 1987 80 5% 13% 51% 40% 25 %
Holm (37) 1990 35 0% - 57% 31% 31%
Scheele (74) 1991 207 5% 22% - 41% 31%
Doci (20) 1991 100 5% 39% - - 30%
AFC * (63) 1992 1818 2% 24% - 41% 26%

* Relevés multicentriques

 

Tableau 5 : Facteurs prédictifs de récidive et de survie après résection chirurgicale
N Taille des métastases Nombre de métastases Stade tumeur primitive Synchrone Métachrone Marge de résection >1cm
Adson (2) 141 non non oui non -
Butler (11) 62 non non oui non non
Doci (20) 100 - non oui non -
Ekberg (22) 72 oui oui non non oui
Fortner (27) 65 non non oui - -
Foster (28) 78 oui oui non non -
Hugues(39) 859 oui oui oui oui oui
Nordlinger (164) 80 non non non non -
Scheele (74) 207 non non oui oui oui
Younes (100) 116 oui oui non non -
AFC * (63) 1818 oui oui oui non oui

oui: significatif; non: non significatif; - : non précisé; * relevé multicentrique

 

Tableau 6 : Résultats des analyses multivariées sur les facteurs prédictifs de récidive et de survie après résection chirurgicale
N Sexe Age Stade primitif Délai d'apparition Nombre Taille Marge de résection ACE
Holm (37) 35
Hugues (41) 798 @ @ @ @ @
Fortner (27) 75 @
Ekberg (22) 72 @ @
Doci (20) 100 @
Adson (2) 141 @ @
AFC (63) 1681 @ @ @ @ @ @

@ facteur indépendant statistiquement significatif

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