Chimiothérapie des cancers colo-rectaux avancés

Résumé

La chimiothérapie des cancers colorectaux métastasés a démontré qu'elle apportait un bénéfice symptomatique et prolongeait la survie. Le traitement de référence actuel repose sur la modulation du 5-fluorouracil (5-FU) par l'acide folinique dont les meilleurs schémas d'administration comportent du 5-FU en perfusion continue de 24 ou 48 heures et sont hebdomadaires ou bimensuels. Le taux de réponse est d'environ 30%, la médiane de survie sans progression de 6 à 8 mois, la m médiane de survie de 10 à 15 mois et la toxicité modérée. De nouvelles drogues sont disponibles ou en cours d'évaluation : prodrogues du 5-FU, raltitraxed, CPTI1, oxaliplatine, trimetrexate. Les synergies avec le 5-FU permettent d'envisager des polychimiothérapies plus efficaces.

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Introduction

Le cancer colorectal métastasé est un problème de santé publique. Environ 10 000 nouveaux patients sont concernés chaque année, entre ceux diagnostiqués au stade métastatique et les rechutes des cancers moins avancés. Certains, trop rares, peuvent bénéficier d'une chirurgie en raison de métastases opérables. Pour les autres, le traitement n'est que palliatif et repose sur la chimiothérapie. Celle-ci retarde l'apparition de symptômes, améliore la qualité de vie (même en prenant en compte ses effets secondaires) et prolonge la survie d'environ 6 mois (1). Parfois, la réduction tumorale est suffisamment importante pour espérer une intervention chirurgicale à visée curatrice qui ne paraissait pas possible initialement. La chimiothérapie la plus utilisée repose sur le 5fluorouracile modulé par l'acide folinique dont nous verrons les différentes modalités d'administration. Cette mise au point permettra également de situer les nouvelles drogues qui sont disponibles ou sur le point de l'être.

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Le 5-Fluorouracile et sa modulation

Le 5-Fluorouracile (5-FU) est le cytotoxique de référence dans les cancers colorectaux, il donne en première ligne thérapeutique, administré en bolus de 10 à 15% de réponse tumorale et une médiane de survie de 6 à 9 mois dans les cancers métastasés.
La modulation du 5-FU consiste à renforcer l'action de cette drogue en agissant à différentes étapes du métabolisme des pyrimidines sur les enzymes clés. La figure 1 schématise le mécanisme d'action du 5-FU et des principales drogues pouvant le moduler. La modulation du 5-FU par l'acide folinique (AF) qui potentialise l'inhibition de la thymidylate synthétase est le traitement de référence de première ligne des cancers colorectaux métastasés en 1996, rôle discuté cependant par le 5-FU continu et plus récemment par les nouvelles drogues. L'énantiomère 1 de l'acide folinique est le précurseur des folates actifs et peut se substituer à l'acide folinique conventionnel qui comprend une proportion équivalente des deux énantiomères. La première génération de protocoles est représentée par le schéma hebdomadaire et le schéma mensuel sur 5 jours (FUFOL) où le 5-FU est administré en bolus (2,3). Plus tard, le FUFOL avec faible dose d'acide folinique (schéma Mayo Clinic-NCCTG dit FUFOL faible) s'est imposé et reste encore le traitement probablement le plus répandu et le bras de référence de nombreux essais récents ou en cours (4,5). Les premiers résultats de la nouvelle génération sont maintenant disponibles, ce sont essentiellement le schéma hebdomadaire avec AF à forte dose et 5-FU en perfusion courte et le schéma bimensuel avec AF et 5-FU bolus plus continu sur 2 jours. Parallèlement, les autres modulations et les multimodulations du 5-FU avec le methotrexate, le cisplatine, l'interféron, le PALA ou l'hydroxyurée n'ont pas donné de résultat probant et ne seront pas développées ici.

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Le FUFOL faible
Le FUFOL faible est devenu le traitement de référence en première ligne métastatique après les travaux de Poon puis de Buroker (4,5,6). La comparaison avec le FUFOL standard et le protocole hebdomadaire montre une efficacité et une toxicité comparables ou améliorées avec un moindre coût. Depuis, le FUFOL faible est entré dans de nombreuses études dans d'autres pays et avec d'autres équipes. Les résultats de ces études montrent un taux de réponse moyen de 21%, une médiane de survie sans progression de 4 à 6 mois et une médiane de survie de 10 à 14 mois. La toxicité sévère varie entre 20 et 40% selon les études.

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Le 5-FU continu en perfusion longue
Le 5-FU en perfusion longue, soit permanente, soit au moins 5 jours consécutifs a fait la preuve de sa supériorité sur le 5-FU en bolus en terme de taux de réponse (7). Il a également fait la preuve de sa supériorité sur le schéma hebdomadaire AF-5-FU en bolus (8), mais pas sur le FUFOL à dose conventionnelle d'AF (9). La modulation par l'acide folinique du 5FU continu n'est pas supérieure au FUFOL à dose conventionnelle d'AF (10). Une seule comparaison est disponible avec le FUFOL faible (11), c'est l'étude du SWOG (South West Oncology Group) dans laquelle le FUFOL faible donne 27% de réponse, 6 mois de survie sans progression et 14 mois de survie globale alors que le 5-FU continu réalise 29% de réponse, 6 mois de survie sans progression et 15 mois de survie globale, résultats tout à fait comparables. La toxicité du 5-FU continu est modérée avec moins de 10% de toxicité grade 3 ou 4, dominées par des diarrhées, des mucites et des nausées mais peu de neutropénies. Les syndromes mains-pied dont la fréquence est d'environ 20% est caractéristique de ce mode d'administration. Le taux de réponse moyen s'établit à 25%. La médiane de survie sans progression, dont le résultat n'est disponible que dans trois études varie de 6 à 8 mois et la médiane de survie globale de 8 à 15 mois.

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Acide folinique et 5-FU bolus plus continu, schéma bimensuel : LV5-FU2.
Ce schéma est entré dans deux phases III de première ligne, l'une en France, l'étude C-91 et l'autre en Grande-Bretagne (12,13). L'étude C-91 est une phase IH intergroupe (FFCD, GERCOD, SNFM), qui a comparé le LV5FU2 et le FUFOL faible. 448 patients ont été randomisés dont 433 sont évaluables, 216 ont reçu le FUFOL faible et 217 le LV5FU2. 348 patients avaient des métastases mesurables. Le taux de réponse observé a été de 32.6% avec le LV5FU2 et 14.5% avec le FUFOL faible, p= .0004. La médiane de survie sans progression a été de 27.6 semaines avec le LV5FU2 et de 22.0 semaines avec le FUFOL, p= .00 12. La médiane de survie globale a été de 62. 0 semaines avec le LV5FU2 et de 56.8 semaines avec le FUFOL faible. La différence n'est cependant pas significative : p= .067. Les neutropénies, les mucites et les diarrhées de grade 3 ou 4 sont significativement moins fréquentes avec le LV5FU2. 11. 1 % des patients dans le bras LV5FU2 ont développé une toxicité grade 3 ou 4 contre 23.9% dans les bras FUFOL faible, p= .0004. Le schéma LV5-FU2 est le premier ayant démontré une supériorité en terme de contrôle tumoral, réponses et progression sans rechute, et en terme de tolérance sur le FUFOL faible. L'autre étude, de Grande-Bretagne, comparait le LV5-FU2 au LV5FU2 plus interféron. Avec un taux de réponse de 30%, elle confirme celui observé dans le C-9 1. La faible toxicité a été également notée, avec cependant une moins bonne qualité de vie avec l'addition d'interféron. Globalement, le taux de réponse est de 32%, la médiane de survie sans progression de 6.4 mois (étude C-91) et les médianes de survie globale de 10 à 14 mois.

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Le 5-FU continu haute-dose en perfusion courte, schéma hebdomadaire
Développé à partir des travaux d'Ardalan (14), ce schéma comprend une perfusion de 24 heures de 5FU à forte dose. Il n'est pas encore figé, certains auteurs l'utilisant également sans acide folinique. Il a été comparé au FUFOL faible dans la phase Il randomisée du SWOG (sans acide folinique) et dans un essai allemand (avec acide folinique) dont nous connaissons les résultats préliminaires (11,15). Dans l'étude multibras du SWOG, les résultats du FUFOL faible étaient un taux de réponse de 27%, une médiane de survie sans progression de 6 mois et une médiane de survie de 14 mois, ceux du schéma hebdomadaire avec fortes doses et perfusion courte de 5-FU étaient un taux de réponse de 25% une médiane de survie sans progression de 6 mois et une médiane de survie de 15 mois. Ces résultats ne sont pas significativement différents. Dans l'étude allemande, les résultats préliminaires montrent des taux de réponse de 22% avec le FUFOL faible et de 27% avec le protocole hebdomadaire, et une médiane de survie de respectivement 12 et 15 mois. Dans l'étude du SWOG, les toxicités de grade 3 ou 4 ont été les neutropénies chez 4% des patients, les diarrhées 11%, les mucîtes 1%, les vomissements 4%, et un décès cardiaque (11). Le taux moyen de réponse est de 3 1% et la médiane de survie sans progression de 6 à 8 mois. Les médianes de survie sont de 15 mois.
L'adaptation individuelle de dose dont le rationnel est une corrélation entre le taux plasmatique de 5FU et la réponse au traitement ou la toxicité est en cours d'évaluation dans un schéma hebdomadaire. Une phase Il de première ligne sur 103 patients avec AF 400mg/m2 suivi d'une perfusion de 8 heures de 5-FU à dose adaptée au taux plasmatique de 5-FU mesuré à 4 heures et 8 heures a permis d'obtenir un taux de réponse de 56% au prix d'une seule toxicité de grade 3 (16).

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La chimiothérapie intra-artérielle
Une méta-analyse reprenant 7 études de phase III comparant une chimiothérapie intra-artérielle hépatique par FUdR à une chimiothérapie par 5-FU IV bolus seul montre des taux de réponse de respectivement 41 % et 14 % avec une tendance non significative à l'amélioration de la survie (15 mois versus 11 mois) (17). La nécessité d'une intervention chirurgicale pour poser le cathéter et le taux non négligeable de complications (hépatite chimique, sclérose biliaire, thrombose du cathéter, ulcération duodénale et hémorragie) font de cette procédure, une technique à n'utiliser que par des équipes entraînées, d'autant plus qu'il n'y a encore aucune démonstration d'une efficacité équivalente aux meilleures modulations du 5-FU. Une étude randomisée est en cours avec le schéma bimensuel et une dose intra-artérielle de 5-FU étudiée pour reproduire un taux plasmatique de 5-FU équivalent à celui atteint par la voie IV.

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Les nouvelles drogues

Les précurseurs du 5-FU
Ces drogues sont métabolisées préférentiellement dans les cellules tumorales et évitent partiellement les effets systémiques du 5-FU. Elles peuvent être administrées par voie orale et reproduisent une pharrnacocinétique proche du 5-FU en continu. L'UFT, combinaison de ftorafur, prodrogue du 5-FU et d'uracile qui le potentialise par inhibition du catabolisme, est actuellement étudié en combinaison avec l'AF. Avec deux ou trois prises quotidiennes, le taux de réponse en phase II varie de 30 à 40% en première ligne et la toxicité, principalement digestive est modérée (18). La capécitabine, également en cours de développement a des résultats comparables. Pour ces drogues, les phases In sont en cours, comparées au FUFOL faible.

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Le raltitrexed (tomudex).
Le tomudex est le premier inhibiteur spécifique de la thymidylate synthétase disponible, il est administré en perfusion courte toutes les trois semaines à la dose de 3mg/m2. Une phase II multicentrique a montré un taux de réponse de 26% en première ligne. Dans une étude Européenne de phase III, comparé au FUFOL faible, le tomudex a donné un taux de réponse de 20%, une médiane de survie sans progression de 4.9 mois et une médiane de survie de 10.3 mois (19). Le FUFOL faible dans cette étude avait un taux de réponse de 16.5%, une médiane de survie sans progression de 3.6 mois seulement et une médiane de survie de 10.5 mois. Il n'y a pas de différence significative. Les effets secondaires sévères du tornudex sont 14% de neutropénies, 9% d'anémie, 2% de mucites et 10% d'hépatites médicamenteuses. Les résultats définitifs d'une autre étude similaire conduite aux U. S. A sont en attente, de même que ceux de deux études qui comparent tomudex au schéma bimensuel LV5FU2. Des études de combinaison au 5-FU et au CPTII sont en cours, basées sur la constatation de résistance croisée seulement partielle en cas de résistance à chacune de ces drogues.

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Le CPT11
Le CPT 11 (Irinotecan) est un dérivé semi-synthétique de la camptothécine, inhibiteur sélectif de la topoisomérase I, enzyme essentielle de la replication. Son métabolite actif est le SN3 8. Ce médicament, développé au Japon, aux Etats-Unis et en Europe, est le premier inhibiteur de la topoisomérase 1 à avoir eu son autorisation de mise sur le marché en France (en deuxième ligne dans les cancers du colon et du rectum métastatique). Il est administré à la dose de 350 mg/m2 en perfusion de 30 à 90 minutes toutes les trois semaines. Les principales toxicités sont la neutropénie, la diarrhée qui peut être sévère et l'asthénie. Les taux de réponse objective sont identiques en première et en deuxième ligne et sont compris entre 14 et 29 % avec des durées médianes de réponse de 6,9 à 11,5 mois (20). Les résultats obtenus en première ligne sont comparables à ceux obtenus par le FUFOL faible. En deuxième ligne, une proportion importante de patients (autour de 40%) ont des stabilisations prolongées. Le CPT 11 et le 5-FU ont des mécanismes d'action différents et n'ont de résistance croisée. Plusieurs études sont en cours afin de déterminer la toxicité et l'efficacité de cette association.

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L'oxaliplatine
L'oxaliplatine (trans-1-1,2-diaminocyclohexane oxalatoplatinum) est un sel de platine, différent de ses précurseurs (cisplatine et carboplatine) en pharmacologie, en activité in vitro et en toxicité. Celleci est dominée par une dysesthésie au froid suivi par une neuropathie périphérique, toxicité limitante, habituellement réversible à l'arrêt du médicament. La tolérance digestive est meilleure que celle du cisplatine, la tolérance hématologique meilleure que le carboplatine et il n'y a pas de toxicité rénale, peu d'alopécies et quelques allergies. En monothérapie, administré toutes les trois semaines, le taux de réponse de l'oxaliplatine est de 20% en première ligne et de 10% chez les patients résistants au traitement par fluoropyrimidines. L'intérêt en cancérologie digestive de l'oxaliplatine vient en fait de la synergie avec le 5-FU : chez les patients déjà résistants, le taux de réponse varie de 20% à 45% (21). Un essai randomisé européen est en cours avec le schéma bimensuel AF-5-FU en première ligne métastatique.

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La chronothérapie
Le rationnel de la chronothérapie repose sur la constatation que l'activité de certaines enzymes clés du métabolisme des fluoropyrimidines suivaient un rythme circadien. Ces enzymes métabolisant aussi le 5-FU, l'administration en perfusion chronomodulée permet en théorie d'augmenter l'index thérapeutique par augmentation de la dose tolérable.
La démonstration de l'activité de la chronothérapie a été faite par une étude randomisée sur 278 patients qui comparait l'administration chronomodulée et non chronomodulé de 5-FU, acide folinique et oxaliplatine sur 5 jours toutes les trois semaines (22). La toxicité a été réduite par la chronomodulation, 12% de grade 3-4 contre 73% dans l'administration non chronomodulée. La chronomodulation a permis d'administrer une dose supérieure de 5-FU. Le taux de réponse à été de 51% dans le bras chronomodulé versus 30% dans l'autre bras, p= .0001. La médiane de survie sans progression a été de 10 mois avec la chronomodulation et de 7 mois sans, p= .06. Les médianes de survie ne sont cependant pas différentes, 17 et 16 mois respectivement. La chronomodulation améliore donc l'index thérapeutique du schéma thérapeutique utilisé. Il reste à démontrer le rôle respectif de chaque drogue dans le schéma utilisé, à le comparer au meilleur protocole non chronomodulé et à vérifier l'intérêt de la chronomodulation dans un schéma moins toxique.

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Le Trimetrexate
Le Trimetrexate (TMTX), est un inhibiteur de la dihydrofolate reductase qui entre passivement dans la cellule sans entrer en compétition avec les transport des folates. Il a été démontré in-vitro qu'il augmentait la cytotoxicité du 5-FU. Dans une étude de phase 1 dans laquelle le TMTX a été administré avec de forte dose d'AF et du 5-FU en bolus, un taux de réponse de 20 % a été obtenu chez des patients antérieurement pré-traités pour des cancers colo-rectaux. Les résultats préliminaires d'une étude de phase II en première ligne montrent un taux de réponse de 50 % (23 ). Cette nouvelle modulation semble prometteuse et des études de phase HI sont actuellement en cours en Europe et aux Etats-Unis.

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Discussion

L'expérience des essais randomisés dans le cancer colorectal métastasé permet d contester le FUFOL faible comme standard. Tous les schémas comportant du 5-FU continu montrent un meilleur contrôle tumoral et pour la plupart une moindre toxicité. Su le plan formel, seul le protocole bimensuel a fait actuellement la preuve de sa supériorité La modulation du 5-FU fait encore l'objet de nombreuses études qui visent en particulier définir le meilleur schéma d'administration. Il est cependant probable qu'il n'y ait pas différence notable entre les schémas comportant du 5-FU continu. Ce qui les départagera sera la facilité d'administration, le minimum de contrainte pour les patients et le possibilités de combinaison avec les nouvelles drogues. C'est ainsi qu'un schém bimensuel simplifié dérivé du LV-5FU2 est en cours d'évaluation, il est administré sur u seul jour au heu de deux dans le protocole originel. Les drogues les plus intéressantes combiner, du fait des synergies in vitro ou déjà mises en évidence in vivo, son l'oxalipatine et le CPT 11. On peut raisonnablement espérer que ces polychimiothérapie futures répondront bien à l'objectif d'augmenter le taux de réponse et ainsi les possibilité de résection à visée curatrice. Elles seront également probablement à l'origine d traitements adjuvants plus efficaces. Les nouvelles drogues qui se comparent au FUFOL faible devront très certainement s comparer aussi aux schémas plus performants pour s'imposer en première ligne à moin de pouvoir se combiner au 5-FU modulé. On peut cependant espérer que les traitement plus simples, comme les précurseurs du 5-FU seront développés au bénéfice de patient dont l'état général ou l'extension de la maladie ne permet pas d'envisager les traitement plus ambitieux en terme de contrôle tumoral mais qui sont aussi plus difficiles supporter. Chez ces patients, une véritable stratégie hiérarchisant la séquence d'administration des différentes chimiothérapies maintenant disponibles et intégrant la qualité de vie est à développer.

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Références

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Introduction

Le 5-Fluorouracile et sa modulation

Le FUFOL faible

Le 5-FU continu en perfusion longue

LV5-FU2

Le 5-FU continu haute-dose en perfusion courte, schéma hebdomadaire

La chimiothérapie intra-artérielle

Les nouvelles drogues

Les précurseurs du 5-FU

Le raltitrexed

Le CPT11