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Biologie
de la métastase Cours du Diplôme
d'Université Faculté de Médecine Saint Antoine |
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Biologie
de la métastase Cours du Diplôme
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Résumé
Texte L'évolution d'une tumeur solide maligne telle qu'elle peut être reconstruite à partir de l'évolution clinique semble passer par de multiples étapes. Le modèle de Fearon et Vogelstein (Fearon, 1990) concerne la transformation de la cellule normale en cellule tumorale proliférant localement. Celle-ci est curable grâce à un traitement loco-régional. Mais le modèle de Fearon/Vogelstein n'explique pas la transition de l'état de tumeur primitive celui de tumeur métastatique. Pourtant, une telle étape existe probablement, puisque les cellules tumorales de petites tumeurs sont rarement métastatiques, alors que les tumeurs de taille plus grande le sont, suggérant que cette caractéristique est acquise au cours de la croissance de la tumeur. Transformation puis acquisition de la capacité à métastaser, pourraient être liées à des évènements génétiques différents, l'évènement initial facilitant les évènements secondaires. On connait encore mal les événements qui
conduisent une cellule normale à se transformer en cellule tumorale. Le rôle
d'oncogènes cellulaires, gènes mutés capables de transformer expérimentalement une
cellule normale en une cellule tumorale a été démontré, leur rôle dans l'histoire
naturelle d'un cancer en détermine certainement l'évolution (Weinberg, 1989, Lane,
1995). Cliniquement, il semble qu'une seule mutation ne suffise pas à transformer une
cellule, c'est dire qu'il est rare qu'une telle mutation soit dominante. La mutation est
le plus souvent récessive, et la fonction perdue est compensée par le gène
correspondant sur l'allèle normal (anti-oncogène). L'expression de la mutation ne serait
possible que lorsque l'allèle portant le gène non muté est perdu. L'hypothèse de
l'acquisition par étapes successives du caractère transformé d'une cellule est
largement admise et fait l'objet de nombreux travaux. Cependant les gènes ou les
mutations spécifiquement responsables de ce caractère restent dans la grande majorité
des cas, inconnus. La capacité métastatique apparaît spontanément dans une population de cellules tumorales. Le rôle d'oncogènes dans l'acquisition du potentiel métastatique dans les tumeurs humaines n'est pas évident (Mareel, 1986), mais a pu être mis en évidence dans des modèles expérimentaux. La nature génétique mutationnelle de la génération du potentiel métastatique, a été démontrée par les travaux de Hill (1984). Cette démonstration a été faite en utilisant l'analyse de fluctuation décrite par Luria et Delbrück (1943). Elle est fondée sur le principe suivant : on recherche l'émergence d'un évènement génétique spontané en partant de clones (petit nombre de cellules) issus d'une population de cellules tumorales, au cours des générations (divisions cellulaires successives). L'évènement génétique (ici l'acquisition du potentiel métastatique) se produit spontanément au cours des divisions cellulaires des clones individuels: il apparaît tôt ou tard (c'est à dire au hasard), définissant une variabilité de fréquence de l'événement dans la descendance des cellules, lorsqu'elles sont testées simultanément (test 1). Lorsqu'on laisse proliférer les clones, tous finiront par être métastatiques (test2). Hill a pu ainsi mettre en évidence que l'acquisition de la capacité métastatique est déterminéede la même manière qu'une mutation génétique. Hill et ses collaborateurs ont mis en évidence que cet évènement était relativement fréquent, avec un taux de mutation élevé (de 10-4 à 10-5). Cependant cet évènement génétique ne correspond pas à une mutation ponctuelle de l'ADN, dont la fréquence est plus faible, de l'ordre de 10-8 à 10-9. La fréquence de cet évènement génétique le rapproche de celle des réarrangements chromosomiques observés lors de la formation d'amplicons pour la sélection de variants cellulaires chimiorésistants. Hill et coll notaient également que les taux de mutations spontanées des lignées métastatiques étaient plus élevés que ceux des lignées non métastatiques. Cette démonstration conduit à des conclusions plus évidentes pour le clinicien que pour le biologiste : statistiquement, pour un type de cancer donné, plus une tumeur primitive est de grande taille, plus elle a de chance d'avoir généré des variants métastatiques. Par contre, une petite tumeur peut encore être localisée. Ce modèle explique également l'hétérogénéité des cellules observée pour de nombreux caractères y compris le potentiel métastatique (Fidler, 1991). Ce modèle d'évolution par mutation est similaire à celui décrit par Goldie et Coldman quant à l'apparition de variants chimiorésistants, également liés à des mutations (Goldie, 1979). L'examen des caryotypes de tumeurs solides plus ou moins avancées conforte cette analyse en montrant que l'évolution vers la malignité se fait à travers des étapes successives de réarrangements chromosomiques, enchaînant délétions chromosomiques, endoreduplications propices aux recombinaisons et vague ultérieure de pertes chromosomiques (Dutrillaux, 1990). Cependant, l'analyse génétique n'a pas permis à ce jour d'isoler des gènes de métastase. Actuellement, on admet que l'acquisition d'un potentiel métastatique résulte d'une combinaison d'expression de gènes nombreux et différents, dans un contexte d'accumulations de changements génétiques et cellulaires divers. Cette hypothèse rend compte de la diversité des gènes activés au cours du processus métastatique, de la nécessité que plusieurs s'expriment simultanément, et qu'enfin il suffise d'un seul changement pour qu'une combinaison presque complète initie la transition métastatique. Cette combinaison hypothétique de gènes activés concerne les propriétés cellulaires qui permettent à une même cellule d'accomplir l'entièreté du processus métastatique (Poupon, 1990). La métastase est le processus qui conduit quelques cellules de la tumeur primitive à s'implanter à distance et à former des foyers secondaires. Ces cellules franchissent des étapes successives
Ce processus requiert des propriétés cellulaires particulières à chaque étape. Le contrôle de l'expression de ces gènes est hypothétique, il est figuré en m+ ou m- (m étant le caractère métastatique des cellules cancéreuses) sur les figures 3 et 4, ainsi que Mareel et ses collaborateurs l'ont défini (Mareel, 1991). La combinaison de gènes régie par le contrôle "m+" inclut la capacité à quitter la tumeur primitive, à migrer, former une néoangiogénèse, à survivre dans la circulation, à interagir avec les cellules endothéliales, à résister au système immunitaire, à tirer profit des facteurs de croissance pour proliférer et former un nouveau foyer tumoral. Lorsqu'on réalise qu'un seule cellule doit exprimer l'ensemble de ces caractéristiques, on comprend pourquoi un si petit nombre de cellules tumorales sont métastatiques (1 pour 104 à pour 105 cellules). Aucun gène m+ n'a toutefois été identifié. Un seul gène ni- a été isolé à partir de tumeurs non métastatiques, il s'agit du gène Nm23, (Bevilacqua, 199 1) qui code pour une nucléoside diphosphate Kinase. La perte d'adhésion intercellulaire est une étape nécessaire. L'adhésion homotypique est assurée par des déterminants moléculaires variés. La E-cadherine est le prototype des molécules d'adhésion des épithélium (Van Roy, 1992, Bracke, 1996). C'est une molécule transmembranaire qui, en présence de calcium, se lie à une structure identique présentée par la cellule voisine. La perte de fonction de la E-cadherine est observée dans les tumeurs agressives. Une preuve directe de son rôle dans la métastase a été de faire exprimer la E-cadherine par transfection de cellules déficientes en E-cadherine et métastatiques, en utilisant PADNc codant pour cette molécule. Le résultat fut que ces cellules avaient perdu leur potentiel métastatique. La E-cadherine appartient à une classe de molécules, les "CAM", cell adhesion molecules, qui peuvent jouer un rôle similaire, selon les types de tumeurs concernées. Elles interagissent avec les caténines a et b, dont la phosphorylation contrôlent le niveau de cohésion. Ainsi, une phosphorylation anormalement élevée de la b-caténine a été retrouvée dans des cancers du côlon invasif (Ochiai et coll). Une interaction fonctionnelle entre le récepteur à l'EGF (epidermal growth factor) et la phosphorylation de la b-caténine a également été mise en évidence par ce même groupe. La libération des cellules tumorales est liée à la perte des connections intercellulaires homotypiques mais aussi à la synthèse d'enzymes lytiques, qui dans l'environnement cellulaire proche participent à leur isolement. De nombreux enzymes ont été identifiés et retrouvés liés au potentiel métastatique des cellules tumorales. Certains de ces enzymes sont synthétisés par les cellules tumorales, tels les métalloprotéases dont les collagénases, les cathepsines, ou les glycosidases. D'autres sont synthétisées par des cellules normales de l'hôte, peut-être sous l'influence des cellules tumorales, telle la stromelysine 3 (Basset, 1990). Ces enzymes libérés dans le milieu extracellulaire, se lient à des récepteurs présents sur les cellules tumorales invasives, cette liaison déclenche la réaction de lyse. Si ces enzymes sont relativement spécifiques d'un substrat (la collagénase attaque spécifiquement le collagène), leur activation génère l'activation d'autres enzymes au contact du point de lyse. La capacité de dégradation enzymatique dépend également d'un équilibre entre ces enzymes et leurs inhibiteurs tels les TIMPs (tumor inhibitor metallo proteases). La mesure ou la présence de tels déterminants moléculaires (enzymes et inhibiteurs) constitue des marqueurs pronostiques de malignité. La migration (ou motilité) des cellules invasives est stimulée par de nombreux facteurs définis, ou même par des fragments de matrice extracellulaire, libérés au cours de la dégradation enzymatique. Certains facteurs ont été identifiés (Levine, 1995). Le scatter factor a été isolé à partir de culture de cellules, dont il induisait la dispersion. Il se lie à un récepteur membranaire, qui est lui-même le produit de l'oncogène CMET. Le tumor necrosis factor (TNF) est aussi un facteur de motilité de cellules tumorales résistantes à sa toxicité. Il interagit avec un récepteur spécifique. Les facteurs de croissance dits fibroblastiques (FGF) qui sont synthétisés par de nombreux types cellulaires dont les cellules endothéliales, ont également des effets dispersants, mobilisant les cellules et les rendant invasives (Jouanneau, 1991). La présence dans la circulation sanguine ou lymphatique des cellules tumorales a été démontrée. Elle nécessite que les cellules tumorales aient préalablement atteint un lit vasculaire ou lymphatique. Ceci est possible lorsque la tumeur primitive développe une néoangiogénèse (Folkman, 1996). Le mélanome illustre parfaitement cette étape: leur pronostic dépend de la taille de la tumeur primitive (extension en profondeur dans la peau), elle-même contrôlant le seuil de formation d'une néovascularisation. Des facteurs angiogéniques sont produits par certaines cellules tumorales, attirant et différenciant des cellules endothéliales en microvaisseaux. Des facteurs antiangiogéniques telle l'angiostatine, ont également été décrits. L'angiostatine a été isolée chez des souris porteuses d'une tumeur transplantée (carcinome de Lewis), elle est synthétisée par les cellules tumorales et est détectée dans le sang circulant, son taux est fonction de la taille tumorale et chute après ablation de la tumeur. Ce facteur inhibe l'angiogénèse et empêche la croissance des métastases expérimentales. C'est une protéine de 38 kD qui provient de la protéolyse de l'activateur du plasminogène. Si de nombreuses cellules tumorales circulent, leur viabilité et leur capacité à proliférer est souvent limitée. Adaptées à une croissance au contact d'un substrat, ces cellules ne prolifèrent pas en suspension. Leur survie dépend de leur capacité à résister aux agressions mécaniques : chocs dus à la pression sanguine, élongation et friction dans les capillaires. L.Weiss (1989) a montré que seule une fraction des populations tumorales survit à ce type de conditions. Ces cellules résistantes montrent un potentiel métastatique élevé. L'agrégation plaquettaire est parfois induite au contact des cellules tumorales, ce qui pourrait d'une part les protéger des agressions mécaniques, permettre une adhésion aux parois des vaisseaux et les isoler de la toxicité des cellules lymphocytaires NK. En effet c'est à ce moment que ces lymphocytes peuvent intervenir pour lyser ces cellules reconnues comme anormales et anormalement présentes dans le compartiment sanguin. Il semble que les cellules métastatiques soient sensibles à la toxicité NK. La stimulation du système immunitaire par des cytokines tel l'interféron, réduit leur capacité à former des métastases. L'adhésion des cellules dans l'organe métastasé se fait dès qu'il y a ralentissement du flux sanguin, permettant aux cellules d'approcher un substrat, le plus souvent dans un vaisseau capillaire sanguin. Deux types de substrats sont alors accessibles, les cellules endothéliales et la membrane basale sousjacente. L'adhésion hétérotypique est réalisée grâce à des structures moléculaires présentes sur l'une des deux cellules, l'autre présentant le récepteur. Par exemple un haut niveau d'expression de CD44 (ou une altération d'expression) a été mis en évidence sur des cellules coliques malignes (Gunthert, 1991). CD44 pourrait être un marqueur pronostique. Il en est de même pour l'ACE, dont on sait qu'il est impliqué dans la formation des métastases hépatiques. L'adhésion sur un substrat acellulaire nécessite l'expression d'une molécule qui a une affinité pour un des composants du substrat, telle des intégrines qui interagissent avec la laminine, la fibronectine ou la vitronectine, constituants des membranes basales. Les lectines peuvent également servir de molécules d'adhésion, l'interaction entre les résidus sucrés permettant une reconnaissance entre les structures. Par exemple, il apparaît que le galactose est souvent impliqué dans la formation de métastases hépatiques. Le rôle du système immunitaire intervient-il dans la formation des métastases? Les lymphocytes T reconnaissent un ou des épitopes (antigènes) cellulaires lorsque ceux-ci sont associés aux antigènes du complexe majeur d'histocompatibilité et d'une molécule antigénique de reconnaissance. Il semble que l'expression de ces structures soit réprimée dans les cellules métastatiques, empêchant la reconnaissance d'épitopes anormaux (VandenDriessche, 1994). Les lymphocytes NK, natural killer, jouent un rôle important dans la lyse de cellules circulantes anormales, la reconnaissance de la cellule tumorale passe par l'expression de B7, un déterminant de surface, qui lui aussi peut être déficient dans les cellules métastatiques. Parmi les nombreuses questions qui se posent à l'issu de cet exposé, la nature de l'évènement génétique déterminant l'entrée de la tumeur dans une phase métastatique est certainement essentielle. Qu'il existe est démontré, sa nature reste mystérieuse. Les propriétés qui accompagnent le processus métastatique (adhésion, synthèse de protéases, migration etc..) sont celles qui déterminent la place et le comportement des cellules dans un organe. Ce sont les mêmes mécanismes qui régissent l'organisation des tissus au cours de l'embryogenèse. Cette phase de développement d'un individu, est dominée par la régulation de chaque fonction par les gènes homéotiques : ceux-ci déterminent très strictement la place d'une cellule dans l'organisme et sa fonction (Edelman, 1994). Ces gènes, très étudiés par les biologistes du développement, continuent à être exprimés durant la vie adulte, d'une manière tissu-spécifique. Le réseau HOX est constitué de 39 gènes représentés par des ronds blancs (inactifs) ou gris (actifs). L'expression des homéoprotéines, facteurs de transcription codés par les gènes HOX controlerait l'expression d'utres gènes du réseau (réseau fléché) et l'expression préférentielle de facteurs de croissance (triangles), de molécules d'adhésion (carrés) et de synthèse de protéases (étoiles). Tout changement d'expression dans ces déterminants aurait comme conséquence un changement d'expression des autres déterminants. Parmi ces gènes, connus au nombre d'une centaine, la famille des 39 gènes HOX chez l'homme, pourrait continuer à contrôler la place des cellules dans l'organisme. Le processus métastatique pourrait être dû à une altération de ce contrôlehoméostasique. Il a été montré que profil d'expression des gènes HOX dans les cancers est profondément affectés (Tiberio, 1994 -, Castronovo, 1996). La fonction régulatrice de ces gènes HOX et le rôle d'une altération à ce niveau pourrait expliquer que les altérations des propriétés cellulaires semblent être orchetrées. D'autres hypothèses peuvent être proposées, comme celle d'altérations en cascade, l'une entraînant l'autre: par exemple la stimulation par d'un récepteur de facteur de croissance (REGF) entraîne la phosphorylation de la b-caténine qui à son tour réduit l'adhésion par perte d'affinité avec la E-cadhéine, permettant de faciliter la migration. Ainsi, la transition entre tumeur maligne non métastatique et métastatique nécessite une série de changements complexes dans la biologie des cellules, qui implique une mutation génétique (inconnue), l'acquisition de propriétés cellulaires (très diverses) et la constitution d'un écosystème. La prolifération des cellules tumorales dans l'organe envahi peut démarrer d'emblée, déterminant des métastases synchrones, ou tardivement. La notion d'une adéquation entre les propriétés de la cellule tumorale et de l'organe cible a été décrite, entre "la graine et le sol" (seed and soil), il y a bien longtemps par Paget (1889). La préférence des cellules tumorales pour certains organes est certes relatif à la taille de leur lit capillaire, drainant un volume sanguin plus important (Weiss, 1989), mais aussi au rôle de facteurs de croissance tissulaire, synthétisés in situ. Le retard à la prolifération soulève également des questions : l'absence de prolifération est-elle dépendante de facteurs inhibiteurs de croissance? L'initiation de la prolifération après un long délai est-il lié à la levée d'une inhibition, ou à l'activation d'un contrôle positif ? Questions sans réponses à ce jour. Les cellules tumorales métastatiques sont sensibles à de nombreux facteurs de croissance, circulants ou synthétisés à proximité, tels des facteurs angiogéniques comme le postulent O'Reilly et al (1995). Ces cytokines stimulantes peuvent provenir des cellules endothéliales ou de macrophages comme l'IL1 ou de fibroblastes comme l'IL6 ou des cellules de l'organe envahi (Fidler, 1995). Des cytokines inhibitrices, tels le TGF, le TNF, pourraient influencer la croissance de ces cellules et les maintenir isolées, à la dimension de micrométastases. Un rôle thérapeutique de ces cytokines est à explorer. La modulation du microenvironnement dans l'organe cible des métastases est une voie de recherche très active (Fidler, 1995). Il est clair également que le rôle du tissu hôte, en constituant un écosystème est déterminant dans la formation des métastases. Tout au long de cet exposé, la plupart des propriétés des cellules tumorales étaient décrites dans leur fonction interactive avec l'environnement. La participation du microenvironnement à la formation des métastases est en large partie une image en mirroir de ce qui vient d'être décrit. Les mécanismes qui contrôlent l'accueil par l'organe cible de cellules métastatiques ont été recherchés particulièrement au niveau du foie, par Barbera-Guillem et coll., 1993. Ils ont mis en évidence qu'il existedans le sinusoide hépatique une zone électivement favorable à l'implantation de métastases. Calmels 1995 à la suite des travaux de Wernert 1994 a mis en évidence l'expression d'un facteur de transcription par le tissu stromal, capable de stimuler un ensemble d'activités protéasiques. La biologie des métastases offre des facettes multiples. Si le décryptage des messages codés par la cellule métastatique est en bonne voie, il pourrait être essentiel de trouver la source de cette cascade d'événements cellulaires qui ne sont possibles que si une reprogrammation de la cellule n'est intervenue, les mécanismes mis en jeu dans cette reprogrammation étant intimement liés à l'instabilité du génome qui caractérise les cellules tumorales. Balkwill FR. Cytokines in cancer therapy. Oxford University Press, Oxford 1989. Barbera-Guillem. E, Smith I, Weiss L. Cancer cell traff ïc in the liver. Arrest, transit and death of B 16FIO and M5076 cells in the sinusoids. Int. J. Cancer, 53, 298, 1993. 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