Lésions pré-néoplasiques des voies biliaires: épidémiologie et dépistage du cholangiocarcinome
0livier Chazouilleres Hôpital Saint Antoine Paris

Cours du Diplôme d'Université Faculté de Médecine Saint Antoine
CHU Saint - Antoine 7 au 11 Juin 1999
Mis en ligne le 22 décembre 1999 par Bruno Bour MD        Maîtres Toiles

Le terme de cholangiocarcinome (CC) désigne habituellement la totalité des cancers des voies biliaires (des petits canaux intra-hépatiques jusqu'à l'ampoule de Vater) à l'exception de ceux de la vésicule biliaire. En fonction de leur localisation, ils peuvent être classés en CC intra ou extra-hépatiques. Les CC extra-hépatiques sont eux mêmes divisés en proximaux (dont l'origine est le canal hépatique commun, ou les canaux hépatiques droites ou gauches), moyens (au-dessous de l'abouchement du cystique) et distaux (tumeurs ampullaires). Le terme de tumeur de Klatskin ou hilaire désigne les CC intéressant la convergence des canaux droits et gauches. Les CC intra-hépatiques sont encore appelés périphériques et se présentent comme des masses intra-hépatiques ; par analogie avec le carcinome hépatocellulaire, ils sont parfois appelés carcinomes cholangiocellulaires. Cependant certains auteurs ont une définition très restrictive du CC qui désigne alors uniquement les cancers biliaires intrahépatiques, bien qu'il puisse être difficile de différencier les tumeurs strictement intra-hépatiques des tumeurs extrahépatiques proximales. Ces définitions différentes et ces difficultés de classification expliquent en partie les variations dans les prévalences rapportées. Enfin, plus de 95 % des CC sont des adénocarcinomes mais parmi les tumeurs intra-hépatiques, il existe des formes mixtes, les hépatocholangiocarcinomes qui ont les caractéristiques histologiques des 2 types cellulaires (hépatocytes et cellules biliaires) et qui sont des tumeurs très agressives.

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Epidémiologie des cholangiocarcinomes (1,2)

Dans la quasi totalité des séries autopsiques, la prévalence du CC au moins en partie intra-hépatique est rapportée au nombre total de cancers du foie. Les chiffres varient entre 5 et 30 % de l'ensemble des cancers du foie aboutissant à une prévalence de 0J à 0,5 %, sauf à Hong-Kong et en Thailande du nord où le CC est très fréquent et majoritaire, probablement en rapport avec la forte prévalence de la distomatose (voir plus bas). Le nombre de nouveaux cas par an aux USA est estimé à 1300 - 3000. Le sexe ratio (homme/femme) varie entre 0,7 et 1,6 avec globalement une discrète prédominance masculine. L'âge moyen au moment du diagnostic est de 59 ans dans les séries occidentales mais avec des variations individuelles importantes.

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Facteurs étiologiques (1, 2)

Peu d'études épidémiologiques du cholangiocarcinome sont disponibles. La plupart des informations sur les facteurs de risques de CC proviennent d'études cliniques dans lesquelles l'association à d'autres maladies ou à certaines expositions apparaît à priori plus importante qu'attendu. Ces facteurs étiologiques sont indiqués dans le tableau 1 et sont les suivants :

Kystes biliaires congénitaux et malformations de la plaque ductale telles que le syndrome de Caroli et la fibrose hépatique congénitale. La prévalence du CC pourrait atteindre 10 % dans le syndrome de Caroli et est estimée entre 2,5 et 28 % pour les kystes du cholédoque.
Lithiase intra-hépatique. Une lithiase intra-hépatique est observée dans 5,7 à 17,5 % des CC japonais. Cette lithiase intra-hépatique peut etre associée à une distomatose.
Thorotrast. Le thorotrast était un produit de contraste radioactif largement utilisé entre 1930 et 1955. Dix à douze ans après l'exposition peuvent commencer à apparaitre différents cancers du foie (CC, carcinome hépatocellulaire, hémangiosarcome). Au Japon, le risque relatif de développer un CC après thorotrast a été estimé à 303.
Parasites. L'association entre la survenue d'un CC et l'infection par des douves du foie (Clonorchis sinensis et surtout Opisthorchis viverrini [OV] est bien établie. La fréquence élevée de l'infection à OV explique la forte prévalence du CC dans certaines régions de lAsie du Sud-Est. En utilisant des tests sérologiques peu spécifiques, le risque relatif de CC a été estimé à 5 en cas de titre d'anticorps anti OV supérieur au 1/40. L'infection est contractée en mangeant du poisson cru et les douves trouvent leur localisation définitive dans les canaux biliaires intrahépatiques. Par contre l'infection à Fasciola hepatica ne semble pas avoir d'effet carcinogène sur les voies biliaires.
Rectocolite hémorragique (RCH) et cholangite sclérosante primitive (CSP). Ces deux maladies représentent les facteurs de risque essentiels dans le monde occidental. La prévalence de la RCH dans les séries de CC est de 5 à 34 % et le risque relatif de CC chez les patients ayant une RCH a été estimé à 31 par rapport à la population générale (3). Cependant, dans ces séries de RCH, le nombre exact de CSP associées n'est pas bien établi et il est probable que la CSP (qui est associée à une RCH dans 3/4 cas) est le réel facteur de risque pour le CC. On estime habituellement que 10 à 15 % des patients avec CSP développeront un CC (voir plus bas).
Les rares papillomatoses biliaires sont clairement un facteur de risque de cancer des voies biliaires.
Le rôle des sphinctéroplasties (par l'intermédiaire de la cholangite chronique induite) a été récemment suggéré dans une étude japonaise portant sur 108 patients avec un suivi médian de 18 ans puisque 8 patients (7,4%) ont développé un cholangiocarcinome (4).
L' association à la mucoviscidose a été également suggérée.
Il n'a pas été trouvé d'association significative avec le portage chronique de lAg HBs, la consommation d'alcool, de tabac, d'aflatoxine ou la prise de contraceptifs oraux.

Au terme de cette revue des facteurs étiologiques, il est important de souligner que ceux-ci ne sont cependant retrouvés que dans une minorité des cholangiocarcinomes (tout du moins en occident).

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Mécanismes de la carcinogénèse bilaire

La quasi totalité des affections associées au CC entraine des lésions chroniques des cellules biliaires par des processus infectieux, inflammatoires ou mécaniques. La séquence hyperplasie, dysplasie, adénocarcinome a été proposée. Les études actuelles essaient de préciser les mécanismes moléculaires en cause. Le rôle d'une surexpression de Bcl-2 à l'origine dune inhibition de l'apoptose a été montré dans un modèle de lignée cellulaire humaine (5) (voir l'exposé sur la biologie des cellules épithéliales biliaires).

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Dépistage du cholangicarcinome

En France, le problème du dépistage se résume pratiquement à la surveillance des patients ayant une cholangite sclérosante primitive. Cependant, si l'existence dune CSP est clairement un facteur de risque de CC, la prévalence et l'incidence du CC sont variables selon les séries (Tableau 2). Il faut noter que la prévalence du CC dans ces séries représente sans doute un chiffre minimal, car

1) le suivi moyen est relativement limité (environ 6 ans, avec des définitions variables de la durée du suivi),
2) le diagnostic de CC sur CSP est très difficile et il n'y a pas eu autopsie systématique des patients décédés. Cependant, même avec l'étude histologique des pièces de transplantation hépatique pour CSP sans CC connu préalablement, les chiffres de prévalence sont très variables allant de 0 à 36 % (Tableau 3). Dans la série la plus récente de la Mayo Clinic portant sur 637 patients suivis 3,7 ans en moyenne, l'incidence annuelle du CC est de 1% (16). Malgré toutes ces incertitudes on admet généralement qu'un CC survient chez 10 à 15 % des patients ayant une CSP.
Aucun facteur prédictif de survenue d'un CC n'a été clairement mis en évidence. Les éléments suivants (probablement non indépendants) ont été retrouvés associés à la survenue d'un CC dans certaines études mais n'ont jamais été constamment retrouvés : âge plus élevé (17), consommation de tabac (18), association à une maladie inflammatoire du côlon (16), ancienneté plus grande de la maladie inflammatoire du côlon associée (17), dysplasie ou cancer colique associé (19), existence d'une cirrhose (17), dysplasie (?) biliaire à la ponction biopsie hépatique (18,20), bilirubine plus élevée au moment du diagnostic de CSP (8, 9), existence de douleurs abdominales (9), score de gravité plus élevé (15), aggravation clinique et biologique (15). Certains éléments suggèrent toutefois que plus la maladie hépatique est sévère, plus le risque de survenue (ou d'existence) d'un CC est élevé.

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Le risque de survenue d'un CC étant mal établi et le diagnostic de CC étant très difficile, une stratégie efficace de dépistage peut sembler quasi-impossible à établir. Ce dépistage ne peut en effet reposer sur des examens invasifs tels que l'opacification des voies biliaires associées à des prélèvements histologiques ou cytologiques par brossage. Bien que non validées, les recommandations actuelles chez les malades ayant une CSP sont donc les suivantes : réalisation semestrielle de tests hépatiques simples, d'un dosage sanguin des marqueurs tumoraux ACE et CA 19-9 et d'une échographie.
L'apport éventuel de l'écho-endoscopie n'a pas été encore évalué. Les signes échographiques recherchés sont une modification de l'aspect habituel de la paroi des voies biliaires.
L'équipe de la Mayo Clinic a récemment suggéré l'intérêt du CA 19-9 : une valeur supérieure à 100 U/ml aurait une sensibilité de 89 % et une spécificité de 86 % pour le diagnostic de CC chez les malades ayant une CSP (21). L'équipe du King's College a proposé un index: CA 19-9 + (ACE x 40) qui, s'il est supérieur à 400 U, aurait une spécificité et une valeur prédictive positive de 100 % et une sensibilité de 66 % chez les patients en attente de transplantation (22). Cependant l'intérêt du CA 19-9 n'a pas été retrouvé par tous les groupes et un travail n'a trouvé qu'une sensibilité de 50 %, une spécificité de 54 % et une valeur prédictive de 16,6 % pour des valeurs de Ca 19-9 supérieures à 2 N (74 U/ml) (23). Une étude longitudinale récente portant sur 75 CSP suivies 8 ans avec mesures séquentielles des marqueurs tumoraux (ACE, CA 19-9, CA 50, CA 242) suggère également un intérêt limité de ces marqueurs. En effet, rindex du Kings College n'était positf que chez 2 des 4 patients ayant développé un CC; en outre, 5 patients sans CC ont eu une élévation > 2 N d'un des marqueurs à plusieurs reprises (24).
L'étude de la bile et notamment la recherche par PCR de mutations de K-ras pourrait être intéressante (25,26).

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La piste la plus intéressante pourrait être celle la tomographie par émission de positrons utilisant le ["FI fluoro-2-déoxy-D-glucose (FDG). En effet, les cellules tumorales ont un métabolisme du glucose très actif et accumulent le FDG phosphorylé. C'est notamment le cas du cholangiocarcinome (27). En revanche, les hépatocytes ont une activité élevée en glucose-6-phosphatase : de ce fait, le FDG phosphorylé est hydrolysé et ne s'accumule pas dans les cellules du carcinome hépatocellulaire. Dans le foie, la tomographie par émission de positrons pourrait donc permettre de faire le diagnostic du cholangiocarcinome de façon spécifique. Cette prédiction s'est révélée exacte dans une étude préliminaire chez 9 patients atteints de cholangite sclérosante primitive non compliquée, 6 patients atteints de cholangite sclérosante primitive compliquée de CC et 5 témoins. Chez tous les patients atteints de CC, 2 à 7 zones "chaudes" ont été détectées, d'un volume de 1 à 45 ml. Aucune anomalie n'a été observée chez les patients atteints de cholangite sclérosante primitive non compliquée ni chez les témoins (28). Ces résultats intéressants restent à valider de façon prospective sur une plus large population.
Le dépistage du CC reste donc un problème non résolu chez les malades ayant une CSP. Cette difficulté est la cause de la controverse actuelle sur les indications de transplantation chez les malades ayant une CSP (intérêt dune transplantation précoce ?).

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