Biologie et prolifération des cellules épithéliales biliaires

Les voies biliaires ont pour fonction, non seulement de véhiculer la bile jusqu'au tube digestif, mais également de modifier la composition de la bile initialement formée par les hépatocytes. Cette deuxième fonction est assurée par l'activité de multiples transporteurs localisés à la membrane plasmique des cellules épithéliales biliaires. La prolifération des cellules biliaires est une caractéristique quasiment constante de ces cellules en pathologie, qu'elle soit bénigne ou maligne. Une meilleure connaissance de la structure, de la fonction et de la prolifération des cellules biliaires ainsi que l'étude de l'hétérogénéité de ces cellules, sont indispensables à une meilleure compréhension des mécanismes à l'origne des maladies cholestatiques et du carcinome cholangiocellulaire.

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Structure

Les voies biliaires comprennent les voies biliaires intra- et extrahépatiques. Les voies biliaires intrahépatiques font suite au réseau canaliculaire des hépatocytes et comprennent successivement les canaux de Hering, les ductules ou cholangioles, et les canaux interlobulaires, septaux puis segmentaires. Les canaux interlobulaires sont toujours accompagnés d'une artère, ce qui permet de les distinguer des ductules. Le diamètre des canaux biliaires intrahépatiques augmente progressivement depuis les canaux de Hering jusqu'au hile hépatique. La vascularisation des canaux biliaires est assurée par un plexus vasculaire péribiliaire très dense qui a pour origine des branches de l'artère hépatique et qui se draine dans les sinusoïdes hépatiques. L'ensemble des voies biliaires est tapissé d'un épithélium unistratifié dont les cellules sont polarisées. Les domaines apicaux et basolatéraux de la membrane plasmique sont séparés par les jonctions serrées qui contribuent au maintien de l'intégrité de la barrière épithéliale.

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Fonction

Outre un rôle de "barrière" entre la bile et l'organisme, l'épithélium biliaire participe à la sécrétion biliaire en modifiant la composition de la bile hépatocytaire, par absorption ou sécrétion d'eau, d'électrolytes et d'autres constituants.

Transport hydroélectrolytique : On estime que la sécrétion hydroélectrolytique de l'épithélium biliaire ou sécrétion ductulaire, représente 20 à 40 % du flux biliaire. Différents canaux ioniques et transporteurs d'ions responsables de cette sécrétion ont été identifiés dans les cellules épithéliales biliaires, notamment, au pôle apical des cellules, des canaux chlore et l'échangeur chlore/bicarbonate AE2 (anion exchanger de type 2) (1). Parmi les différents canaux chlore du pôle apical des cellules épithéliales biliaires, le seul dont on a montré que l'activité était couplée à celle de l'échangeur chlore/bicarbonate et à la sécrétion d'eau, est CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) (2, 3) produit de synthèse du gène muté au cours de la mucoviscidose. L'activité canal chlore de CFTR est stimulée par l'AMPc dont la concentration dans les cellules biliaires augmente en réponse à la sécrétine ou au VIP (Vasoactive Intestinal Polypeptide). Ces peptides agissent par l'intermédiaire de récepteurs situés au pôle basolatéral des cellules biliaires (4). La sécrétine est le principal facteur de stimulation de la sécrétion ductulaire riche en bicarbonates (5, 6) et le VIP a un effet similaire. Parmi les autres facteurs capables de moduler la sécrétion épithéliale biliaire, certains peuvent agir au pôle basolatéral par l'intermédiaire de récepteurs; c'est le cas de la bombésine qui a un effet stimulant (7), de la somatostatine (8) et de la gastrine (9) qui ont un effet inhibiteur, et de l'acétylcholine dont l'effet est controversé (10 11). D'autres facteurs peuvent activer les canaux chlore en agissant au pôle apical ; c'est le cas de l'ATP (12) par l'intermédiaire de récepteurs purinergiques, et des acides biliaires (13).

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En pathologie, les anomalies de la sécrétion ductulaire sont illustrées par les complications hépatobiliaires de la mucoviscidose. En effet, au cours de la mucoviscidose, maladie génétique due à des mutations du gène codant pour CFTR, des complications biliaires attribuées à un épaississement de la bile peuvent apparaître, et aboutir à la constitution d'une cirrhose biliaire (14).
Un autre exemple des anomalies de transport hydroélectrolytique au cours des maladies cholestatiques est représenté par la diminution d'expression de l'échangeur chlore/bicarbonate AE2 dans les canalicules et canaux biliaires de patients atteints de cirrhose biliaire primitive (15).

Transport des acides biliaires : La présence du transporteur des acides biliaires de type iléal (INtcp: ileal Na+/taurocholate cotransporting polypeptide ou ASBT : apical sodium-dependent bile acid transporter) a été récemment mis en évidence au pôle apical des cellules biliaires intrahépatiques de rat (16). Le rôle physiologique de ce transporteur dans les cellules biliaires n'est pas connu. Une des hypothèses est que l'absorption des acides biliaires par les cellules épithéliales biliaires permettrait aux acides biliaires de regagner le sinusoïde hépatique par l'intermédiaire du plexus péribiliaire et de décrire ainsi un cycle choléhépatique.

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Transport du glucose et des acides aminés : La concentration extrêmement faible de glucose dans la bile contribue à rendre la bile peu propice aux infections bactériennes et résulte d'une absorption du glucose par l'épithélium biliaire (17). Les cellules biliaires sont également capables d'absorber le glutamate libéré à partir du glutathion excrété dans la bile, sous l'action de la GGT présente au pôle apical des cellules biliaires (18).

Transport de macromolécules : Les principales macromolécules sécrétées par les cellules biliaires sont les immunoglobulines de type A qui ont un rôle de défense contre l'infection (19), et les mucines qui ont un rôle de cytoprotection des cellules biliaires exposées à des concentrations élevées d'acides biliaires (20, 21).

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Hétérogénéité

Il existe de nombreux caractères phénotypiques communs aux cellules épithéliales qui bordent l'ensemble des voies biliaires intra- et extrahépatiques (22). Cependant la localisation des lésions des canaux Maires dans certaines maladies telles que la cirrhose biliaire primitive qui est responsable de la destruction des canaux interlobulaires de 40-80 µm (23) suggère qu'il existe une hétérogénéité des cellules épithéliales biliaires. Les seuls critères d'hétérogénéité établis à ce jour sont

(a) La taille des cellules qui est corrélée à la taille des canaux (24)
(b) L'expression des antigènes de groupe sanguin et des mucines qui augmente dans le sens proximal distal (25)
(c) L'expression du récepteur de la sécrétine, de la protéine CFTR de l'échangeur chlore/bicarbonate et du transporteur des acides biliaires restreinte chez le rat aux canaux d'un diamètre > 15 µm (16, 24). Il reste à déterminer si les différences phénotypiques des cellules biliaires sont susceptibles d'expliquer le caractère sélectif de certaines lésions en pathologie humaine.

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Prolifération

La prolifération des cellules biliaires a surtout été étudiée au cours de la réaction ductulaire qui est une lésion fréquemment observée au cours des hépatopathies, et plus particulièrement des hépatopathies cholestatiques. La réaction ductulaire est caractérisée par une augmentation des structures canalaires, associée à une fibrose périportale. Les trois principaux mécanismes qui peuvent être responsables de la réaction ductulaire sont de façon schématique :

(a) la prolifération des cellules biliaires préexistantes, responsable de la réaction ductulaire typique (26);
(b) la métaplasie ductulaire des hépatocytes, responsable de la réaction ductulaire atypique (27);
(c) la prolifération et la différenciation des cellules ovales (28).

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Réaction ductulaire typique

Au cours de la réaction ductulaire typique, les néo-canaux. restent confinés à l'espace porte et forment des structures tubulaires ramifiées organisées avec une lumière bien définie. la réaction ductulaire typique est induite de façon typique par l'obstruction bilaire aigüe et chez le rat, par l'administration d'anaphtylisothiocyanate (ANIT). Elle résulte de la prolifération des cellules biliaires bordant les canaux préexistants (26) comme l'ont montré les études d'incorporation de thymidine tritiée et la mise en évidence dans les cellules, des caractéristiques (immuno)histochimiques, ultrastructurales et fonctionnelles des cellules Maires normales. Dans le modèle de ligature de la voie biliaire chez le rat, la capacité des cellules biliaires à proliférer est hétérogène (29) et la suppression du stimulus entraîne une disparition des néo-canaux par apoptose (30).

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Réaction ductulaire atypique

Au cours de la réaction ductulaire atypique, les néo-canaux ne restent pas confinés à l'espace porte, mais s'étendent dans la région périportale. Ils forment un réseau tortueux et irrégulier, anastomosé par endroits aux hépatocytes adjacents, et leur lumière est mal définie. La réaction ductulaire atypique s'observe après une longue durée d'évolution de la cholestase extra-hépatique, et chez l'homme, au cours de la cirrhose biliaire primitive, de la cholangite sclérosante primitive, de l'hyperplasie nodulaire focale et de la maladie alcoolique du foie. Elle résulte, du moins en partie, de la métaplasie ductulaire des hépatocytes périportaux, ce que suggère l'expression

(a) dans les néo-canaux, de certains caractères phénotypiques hépatocytaires tels que la synthèse de glycogène ou l'expression de glucose-6-phosphatase ;
(b) dans les hépatocytes de la région périportale, de marqueurs des cellules biliaires tels que les antigènes de groupe sanguin Lewis_a et Lewis_b, les intégrines a 2, a 3 et a 6, les cytokératines 7 et 19. Le rôle de facteurs hormonaux dans la métaplasie ductulaire des hépatocytes est probable, comme l'indique l'organisation ductulaire d'hépatocytes après transplantation intrasplénique, chez des rats ayant subi une ligature de la voie bilaire principale (31).

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Prolifération des cellules ovales

Les cellules ovales représentent une population hétérogène de cellules hépatiques non parenchymateuses, qui prolifèrent en réponse à des carcinogènes ou à des toxiques et qui ont la capacité de se différencier en hépatocytes et en cellules épithéliales biliaires (32) comme les cellules souches du foie au cours du développement embryonnaire . Les cellules ovales peuvent être identifiées chez le rat, aux stades précoces de carcinogénèse hépatique chimique induite notamment par l'éthionine, le 2acétylaminofluorène (2-AAF) ou le 3'-methyl-4-dimethylaminoazobenzene, ou de régénération hépatique après hépatite toxique induite notamment par la D-galactosamine ou le tétrachlorure de carbone. Chez l'homme, au décours d'une nécrose aigüe étendue du foie, on observe aux stades précoces de la régénération hépatique des cellules isolées exprimant la cytokératine 19, normalement exprimée par les cellules bilaires et pas par les hépatocytes. A un stade plus avancé, il existe en périphérie des lobules une réaction ductulaire dont les cellules ont le phénotype de cellules intermédiaires entre les hépatocytes et les cellules biliaires. A ce stade, les cellules ductulaires et quelques hépatocytes périportaux expriment la cytokératine 19, en accord avec la possibilité d'une différenciation des cellules ovales en hépatocytes et en cellules biliaires. Dans le foie cirrhotique, des cellules exprimant la cytokératine 19, Pu foetoprotéine et l'albumine ont également été mises en évidence (33). Enfin, une métaplasie intestinale qui pourrait faire intervenir les cellules ovales, peut survenir tout au long de l'arbre biliaire, et est souvent associée au développement de cholangiocarcinomes, chez l'homme et chez l'animal. Il existe une théorie selon laquelle les cellules ovales proviendraient de cellules souche du foie qui seraient localisés dans les canaux de Hering et qui pourraient se différencier en hépatocytes, en cellules biliaires ou même en cellules intestinales (28). Un travail récent indique que les cellules ovales pourraient également dériver de la moëlle osseuse (34).

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Rôle des facteurs de croissance dans la prolifération des cellules biliaires

La prolifération cellulaire est une caractéristique commune de la réaction ductulaire et du cholangiocarcinome. Dans les deux cas, elle s'associe souvent à une fibrose importante.
Les facteurs mitogènes les plus puissants des cellules biliaires sont L'EGF (Epidermal Growth Factor), le TGFa (Transforming Growth Factor de type a l'HGF/SF (Hepatocyte Growth Factor/Scatter Factor) et l'interleukine-6 (IL-6) qui agit selon un mécanisme autocrine (35). L'EGF et le TGFa agissent par l'intermédiaire du même récepteur membranaire couplé à une activité tyrosine kinase, présent sur les cellules biliaires (36). Le TGFa peut être détecté par immunohistochimie dans les cellules biliaires normales et de la réaction ductulaire qui pourraient donc constituer une source importante de ce facteur susceptible d'agir sur les cellules biliaires elles-même par voie autocrine, mais peut-être également par voie paracrine sur le parenchyme périportal adjacent. L'HGF dont la principale source dans le foie est la cellule étoilée, est un puissant mitogène à la fois pour les hépatocytes et pour les cellules biliaires humaines sur lesquelles il agit par l'intermédiaire de son récepteur MET couplé à une acticité tyrosine kinase. HGF/SF augmente le caractère invasif de lignées de cholangiocarcinome et l'inhibition d'HGF par un analogue structural, diminue la croissance de ces lignées in vitro et in vivo (37).

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Dans les cholangiocarcinomes chez l'homme et chez le rat, il existe par rapport à l'épithélium biliaire humain mature et foetal, une hyperexpression de MET (38) et du proto-oncogène ERB b-2 qui a une homologie de structure avec le récepteur d'EGF. De plus, le cholangiocarcinome humain est associé à une hyperexpression d'une enzyme (aspartyl(asparaginyl)b-hydroxylase), responsable de l'hydroxylation des domaines EGF de protéines de la famille Notch, dont le domaine intracytoplasmique se comporte comme un oncogène (39).
La prolifération des cellules Maires est également favorisée par l'expression constitutive de Bcl-2 dans les cellules des petits canaux biliaires normaux et celles des néo-canaux (40), ainsi que dans 60-70 % des cholangiocarcinomes. Le rôle anti-apoptotique de Bcl-2 a été démontré dans des cellules épithéliales Maires humaines normales (41) et dans une lignée de cholangiocarcinome hyperexprimant Bcl-2 (42).

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Parmi les facteurs de contrôle négatif de la prolifération, il a été montré que la somatostatine était capable d'inhiber la prolifération d'une lignée de cholangiocarcinome humain, par l'intermédiaire de récepteurs de la sornatostatine de type 2 (SSTR2) (43). Le TGF-b1, facteur profibrogène sécrété sous forme latente, ainsi que le récepteur du mannose 6-phosphate/insuline-like growth factor-II qui intervient dans l'activation du TGF-b ont été détectés par immunohistochimie chez le rat dans les cellules biliaires intrahépatiques normales, les cellules de la réaction ductulaire après ligature de la voie biliaire, et les cellules de cholangiocarcinome induit par furane. Il n'a pas été possible de détecter les ARNm de TGF-b1 dans les cellules épithéliales biliaires, tandis qu'il a été possible de détecter les ARNm de TGF-b2 dans les cellules de la réaction ductulaire chez l'homme et chez le rat. Les isoformes du TGF-b produites et/ou activées par les cellules biliaires pourraient donc contribuer à la fibrogénèse associée à la réaction ductulaire et au cholangiocarcinome. Le TGF-b a également des effets anti-prolifératifs et pro-apoptotiques à l'égard desquels les cellules de cholangiocarcinome pourraient être résistantes, du fait d'altérations génétiques du gène du récepteur du TGF-b dans ces cellules (44).
L'ensemble des données sur les facteurs de croissance, illustrent l'importance des interactions entre cellules épithéliales et cellules mésenchymateuses dans la prolifération des cellules épithéliales biliaires et la fibrose qui caractérisent à la fois la réaction ductulaire et le cholangiocarcinome.

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Structure

Fonction

Transport hydroélectrolytique
Transport des acides biliaires
Transport du glucose et des acides aminés
Transport de macromolécules

Hétérogénéité

Prolifération

Réaction ductulaire typique
Réaction ductulaire atypique
Prolifération des cellules ovales

Rôle des facteurs de croissance dans la prolifération des cellules biliaires

Références

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Structure

Fonction