Dépistage et prévention du carcinome hépatocellulaire au cours des cirrhoses

I Rappels épidémiologiques concernant le carcinome hépatocellulaire:

Le cancer primitif du foie est une des tumeurs les plus fréquentes dans le monde (8e rang). Son incidence a tendance à augmenter, en particulier dans les pays occidentaux et au Japon. Cependant cette incidence est très variable d'une région à l'autre. En effet, il existe des région à haut risque (Asie du Sud-Est, Chine, certaines régions d'Afrique sub-Saharienne) avec une incidence de 20 à 100 pour 100.000 hommes par an; des régions à risque intermédiaire (Italie, Espagne, Argentine) avec une incidence de 8 à 12 pour 100.000 hommes par an et des régions à faible risque (Europe du Nord, USA) avec une incidence d'environ 2 à 4 cas pour 100.000 hommes par an.
Cette incidence, significativement plus élevée chez les hommes (x 4 à 9) surtout dans les régions de forte endémie, tend à augmenter avec l'âge, avec une fréquence maximale variable d'une région à une autre (40 ans en Afrique, 50 ans en Asie et 60 ans en Europe). Enfin, les études de populations migrantes ont montré que celle-ci conservaient un risque correspondant à leur pays d'origine, mais qu'il existait une modification de ce risque avec les générations suivantes. Ceci suggère que le risque de CHC pour un groupe éthnique donné dépend étroitement de l'exposition à des facteurs environnementaux pendant les premières années de la vie (en particulier aux virus des hépatites, à leur diffusion intra familliale et/ou à des carcinogènes alimentaires).

II Facteurs étiologiques du CHC

Plusieurs études épidémiologiques, cliniques et expérimentales ont depuis longtemps établi le lien entre CHC et infection par le virus de l'hépatite B (1). Des études plus récentes ont montré le rôle étiologique potentiel du virus de l'hépatite C dans le développement du cancer primitif du foie.
Cependant, d'autres facteurs non viraux peuvent potentiellement interagir entre eux ou avec ces facteurs viraux, probablement avec une importance variable d'une région à une autre (2, 3). Plusieurs arguments suggèrent que la cirrhose, qu'elle qu'en soit l'étiologie, est un facteur de risque majeur pour l'apparition du CHC. En effet, 71 % des CHC se développent sur une cirrhose d'origine virale, plus de 80 % des CHC surviennent sur un foie cirrhotique, surtout dans les pays occidentaux et au Japon, moins fréquemment (40-60%) en Afrique. De plus, 20 à 40 % des patients décédés des suites de leur cirrhose présentent un CHC. Enfin, l'incidence du CHC dans l'évolution d'une cirrhose, qu'elle qu'en soit l'étiologie, est de 3 à 5% par an (1).

retour

Les autres facteurs étiologiques potentiellement impliqués peuvent être:

1) des carcinogènes chimiques .

alcool : un CHC complique 5 à 20 % des cirrhoses alcooliques micronodulaires
aflatoxine BI, une toxine alimentaire présente dans certaines régions de Chine (Quidong) ou d'Afrique (Mozambique) et responsable d'une mutation précoce très particulière de la protéine P53
nitrosamines (?)
tabac pour certains.

2) des facteurs hormonaux

En particuliers les stéroïdes anabolisants (utilisés dans le traitement de certaines maladies hématologiques) ou les oestrogènes (cependant, alors que l'augmentation de risque d'apparition des adénomes est clairement établi, des résultats contradictoires ont été obtenu pour le risque d'apparition du CHC : plusieurs études ont en effet montré un risque relatif de 3,8 à 13,5 corrélé à l'usage prolongé de contraceptifs oraux ainsi que l'apparition de CHC dans certains modèles animaux, alors que d'autres études ont conclu à une association fortuite entre un CHC apparu chez des femmes de < 40 ans et utilisant des oestroprogestatifs; en effet, il existait une forte proportion de carcinomes fibrolamellaires dans cette population);

3) des maladies métaboliques génétiques

déficit en a 1AT, tyrosinémie,
hémochromatose (surtout si age >55, AgHBs + ou alcool : le RR étant respectivement x 13, x5 et x 1,3)
porphyrie cutanée , maladie de Wilson ...

4) des prédisposition génétiques potentielles (actuellement non caractérisées).

retour

III Mécanismes généraux de la carcinogénèse hépatique humaine

Les mécanismes moléculaires de la carcinogénèse hépatique au cours des cirrhoses sont encore relativement méconnus. Les virus hépatotropes B et C pourraient intervenir en jouant un rôle direct (via l'intégration et/ou l'expression de protéines transactivatrices) ou indirect (via la constitution de la cirrhose) (cf. chapître Virus et CHC). Cependant, ces virus agissent probablement en association avec d'autres cofacteurs environnementaux (alcool, aflatoxines B 1, nitrosamines, tabac ... hormonaux (hormones stéroïdiennes) ou génétiques (3).
La pathogénie de la carcinogénèse hépatique pourrait faire intervenir deux mécanismes hypothétiques :

1) une carcinogénèse multi-étape, faisant intervenir la séquence suivante :

un nodule cirrhotique banal hyperplasique évoluant vers un macronodule de régénération ordinaire,
puis vers un macronodule de régénération atypiques (avec ou sans dysplasie),
puis vers l'apparition de foyers microscopiques de CHC au sein de ces macronodules et
enfin vers le développement d'un (ou plusieurs) nodule de CHC;

2) une carcinogénèse de novo au cours de laquelle le foyer de CHC apparait et se développe directement dans un nodule cirrhotique banal, avec prolifération. de cellules « souches » (cellules encore hypothétiques chez l'homme ... ), par analogie avec les cellules ovales observées dans les modèles murins de carcinogénèse chimique (pour une revue voir 4).

retour

IV Caractérisation de lésions prénéoplasiques au cours des cirrhoses .

Un certain nombre de lésions pouvant survenir au cours des cirrhoses sont actuellement considérées comme prénéoplasiques

1) les dysplasies (à grande et à petites cellules), présentes dans 24 % des cirrhoses jusqu'à 53 si AgHBs +) (5);
2) les foyers hyposidérifères dans les foies d'hémochromatose (6) et

3) les macronodules de régénération (MNR ou nodules dysplasiques) (7).
Ces derniers sont des lésions fréquentes (15 à 25 % des cirrhoses), présents en petit nombre (le plus souvent < 10), caractérisés par une taille de 0.8 à 2 cm et la présence d'espaces portes normaux.
Il existe schématiquement 2 types de nodules, ordinaire (proches des nodules cirrhotiques) et atypiques (caractérisés par la présence d'atypies cellulaires, éventuellement de foyers de dysplasie et par une augmentation de la prolifération cellulaire).
La progression de certains MNR ordinaires vers des MNR atypiques en quelques mois à quelques années a été décrite par une étude longitudinale avec réalisation de biopsies itératives.
Plusieurs arguments suggèrent que les MNR atypiques sont des lésions prénéoplasiques (pour une revue voir 7):

a) ils sont souvent présents en périphérie d'un CHC (20 %
b) 70 % des MNR vont progresser vers un CHC bien différencié en 12 à 14 mois environ;
c) des foyers de CHC ont été mis en évidence au sein de MNR atypiques (surtout si leur taille est > 15 mm) et d) une étude récente a montré que 3 ans après résection d'un MNR, il existait une récidive tumorale dans le foie cirrhotique restant dans 100 % des cas s'il s'agissait d'un MNR avec présence de foyers néoplasiques, dans 36 % s'il s'agissait de MNR atypiques sans foyer de CHC et 0 % des cas s'il s'agissait d'un MNR ordinaire.

Enfin, des études récentes ont montré, par des méthodes de biologie moléculaire, que 43 % des nodules cirrhotiques et que 100 % des MNR et des CHC étaient monoclonaux (8). En outre, une altération génétique somatique a été retrouvée dans presque 60 % des MNR et des CHC (9). Ces résultats montrent que des mutations somatiques peuvent être acquises très précocement au cours la carcinogénèse hépatique et que certains nodules cirrhotiques et les MNR devraient probablement être considérés comme des lésions déjà néoplasiques et non simplement hyperplasiques.
L'ensemble de ces données suggère que la cancérisation d'un foie cirrhotique est un processus multifocal et que la présence de MNR atypiques peut être considérée comme le marqueur d'une situation à haut risque de développement d'un ou plusieurs foyers de CHC dans les mois qui suivent, au niveau du MNR lui-même ou à distance de celui-ci.

retour

V Le dépistage du CHC au cours des cirrhoses, moyens et résultats:

1) Les marqueurs tumoraux

a) L'alphafoetoprotéine (AFP):

L'AFP est une glycoprotéine impliquée dans le transport des acides gras, en particulier de l'acide arachidonique, dans les cellules foetales et adultes en prolifération via un récepteur spécifique.
L'AFP est augmentée (> 10 ou 20 ng/ml) lors de la grossesse, dans certains cas familiaux, la mucoviscidose, les hépatites aiguë (30 à 50 %), chroniques (15-58 %) ou les cirrhoses (11-47 %), avec un taux < 1000 ng dans la grande majorité des cas. Dans les hépatites aiguë avec nécrose massive ou en cas de réactivation, l'AFP est plus fréquemment élevée, parfois de façon importante. L'élévation de l'AFP, concomittante de celle des transaminases est dans ces cas le reflet de la destruction hépatocytaire. Certaines études ont montré que, pour certaines hépatites chroniques B, une élévation de l'AFP pouvait être associée à une séroconversion HBe ou à la présence d'une nécrose hépatocytaire en pont (pour une revue voir 10).
Certaines maladies bénignes prédisposant à des cancers (l'hémochromatose, la tyrosinémie ou l'ataxie-télangectasie) ainsi qu'un certain nombre d'affections malignes, (en dehors des hépatocarcinomes) peuvent s'accompagner d'une élévation de l'AFP : certains cholangiocarcinomes (3 à 5 % jusqu'à 19-37 % dans les formes mixtes CHC/cholangiocarcinome), hépatoblastomes (84 à 100 %), adénocarcinomes peu ou indifférentiés et carcinomes hépatoïdes de l'estomac, cancers du pancréas (24 %) ou des voies biliaires (25 %). Plus rarement, des taux sériques faibles (<200 ng) ont été détectés dans certaines leucemies ou mélanomes.
Il a été montré que les patients avec une hépatite chronique ou une cirrhose et avec AFP élevée avaient une survie diminuée par rapport aux patients avec AFP normale. Le développement d'un CHC est aussi plus fréquent chez ces malades, surtout s'il existe d'une concentration croissante de l'AFP. Cependant, la concentration d'AFP est corrélée à la taille de la tumeur et à sa dédifférentiation. Ainsi, l'AFP est négative dans 15 % des tumeurs de > 5 cm, 27 % si 3-5 cm et 40 % si < 2 cm. Pour des tumeurs de > 3 cm la sensibilité et la spécificité sont respectivement de 78 % et 52 % si AFP est > 20 ng et 52 % et 99,6 % si l'AFP est > 200 ng/mI. Cette sensibilité diminuant à 33-65 % (AFP > 20) et 9-26 % (AFP > 200) pour des petites tumeurs < 3 cm. Enfin, les concentration d'AFP ne sont pas différentes chez les patients présentant un CHC développés sur une cirrhose ou non.
Il a été décrit des isoformes de l'AFP séparées en electrophorèse par leurs affinité pour les lectines. Le dosage de deux de ces isoformes (L3 et P4), dont la proportion est augmentée dans les CHC, permettraient d'augmenter la sensibilité du diagnostic jusqu'à 95 % avec une spécificité de 99,9 %. En outre, l'augmentation de leur concentration a été décrite, dans quelques cirrhoses, plusieurs mois avant l'apparition des lésions focales. Cependant, bien que la proportion de forme L 3 soit indépendante de la concentration totale d'AFP, la sensibilité du test semble meilleure (65-70 % vs 78-88 %) si l'AFP totale est élevée (> 200 ng). Ce test n'est cependant pas effectué en routine.
Concernant le dépistage. plusieurs études ont montré que la concentration initiale de l'AFP était un facteur prédictif de l'apparition d'un CHC : dans l'étude de Ikeda, 26 % des patients suivis pour une cirrhose ont présenté un CHC après 5 ans si leurs concentration d'AFP était < 20 ng et 46 % ont présenté un CHC si elle était comprise entre 20 et 200 ng/ml. Colombo a étudié l'évolution de la concentration sérique d'AFP pendant le suivi de 379 patients cirrhotiques sur une période de 33 mois. Celle-ci est resté normale chez 67 % des patients, a été fluctuante chez 22 % et est resté élevée chez 11 % des patients. La proportion de patients ayant développé un CHC a été respectivement de 2 %, 13 % et 29 %. Parmi les 29 patients ayant développé un CHC : 41 % présentaient une élévation persistante de l'AFP, 38 % une élévation fluctuante et 21 % avaient un concentration normale d'AFP.

retour

b) la dé-y-carboxyprothrombine (DCP) (11)

Il existe normalement une y-carboxylation au niveau d'un résidu acide glutamique de la prothrombine, dépendante de la présence de vitamine K et nécessaire à son activité coagulante. Dans certaines cellules d'hépatocarcinome, il existe un déficit acquis du système de carboxylation (< 5 %), indépendament d'un déficit en vitamine K, qui modifie le métabolisme de la prothrombine (mais aussi la protéine C et le facteur IX) et dont le résultat est la synthèse d'une dé-y-carboxyprothrombine. La DCP, facteur indépendant de l'AFP, a été retrouvée élevée dans 70 à 75 % des CHC. La spécificité de la DCP est plus élevée que celle de l'AFP (< 5% de positivité pour une concentration > 100 ng/ml dans des hépatopathies non malignes) mais sa sensibilité, moindre que celle de l'AFP, est aussi dépendante de la taille de la tumeur (20 % de positivité pour des tumeurs < 3 cm), ce qui en réduit considérablement l'intérêt dans le dépistage.

retour

c) la y -glutamyl transférase (GGT):

La découverte d'isoenzymes carcinofoetales de la GGT lors de l'hépatocarcinogénèse hépatique expérimentale chez l'animal et dans le sérum de 53 % des patients atteints de CHC et pratiquement jamais dans d'autres hépatopathies, même en l'absence d'élévation de l'AFP avait soulevé de grands espoirs. Mais, l'activité de l'isoenzyme spécifique est très faible dans le sérum et n'est pas mesurable en routine.
Une étude récente (12) a confirmé l'existence de différents types d'ARN codant pour la GGT en fonction des tissus étudiés (par exemple, la GGT rénale est différente de celle retrouvée dans le foie). Les auteurs ont caractérisé trois types d'ARN codant pour différentes isoenzymes de la GGT dans le tissu placentaire, une lignée d'hépatocarcinome et le foie foetal. Ils ont montré qu'il existait majoritairement dans le foie normal une isoforme identique au foie foetal (parfois en association avec la forme placentaire), mais dans la partie tumorale d'un foie il existait majoritairement une isoforme retrouvée dans la lignée d'hépatocarcinome. Enfin, dans la partie non tumorale, à distance de la tumeur, il existait deux formes, retrouvées dans le foie foetal et les lignée d'hépatocarcinome. Ceci montre qu'il existe effectivement une forme spécifique de GGT dans les hépatocarcinomes et que cette forme apparait précocement, au stade prénéoplasique.

retour

d) Autres marqueurs sériques

D'autres marqueurs ont été proposés seuls ou en association avec l'AFP, pour en augmenter la sensibilité ou la spécificité (isoenzymes des phosphatases alcalines (Regan ou Nagao); ACE (si négatif); a-L-fucosidase; CA 19-9; ferritine, isoenzyme tumorale de la 5'-nucléotide phosphodiestérase ... ). Cependant, tous ces marqueurs sont moins performant que l'AFP et n'ont pas d'intérêt pour le diagnostic ou le dépistage du CHC. Enfin, certaines études ont suggéré que l'élévation sérique de la protéine transcobalamine 1 pourrait être un marqueur interessant de certains carcinomes fibrolamellaires.

retour

e) Marqueurs tumoraux potentiels

1) TGFb et CHC:

Le TGFb est un médiateur connu de la fibrogénèse hépatique. Tsai (Abstract. Congrès Viral Hepatitis and Liver Disease. Rome. 1996) a étudié son intérêt potentiel comme marqueur tumoral dans les CHC. Il a été montré une augmentation du TGFb dans le sérum de patients avec CHC. Dans cette étude, le taux urinaire était significativement différent entre patients avec CHC (60 mg/g de creatinine), avec cirrhose (30 mg/g ) et sujets normaux (10 mg/g). De plus, l'étude de la survie de patients après chimioembolisation a montré que TGFb et AFP étaient des facteurs pronostiques indépendants. TGFb pourrait ainsi être potentiellement utilisé pour le dépistage du CHC. En effet, pour un taux > 50 mg/g, la sensibilité du dosage de TGFb est de 53,1 % et la spécificité de 98,9 %. En association avec le dosage d'AFP (pour un taux > 100 ng), la sensibilité devenait 84 % et 1 a specificité 97,8%.

retour

2) Détection d'anticorps anti-Cyclines dans le sérum de patients avec CHC:

Les gènes de certaines cyclines, protéines impliquées dans la régulation du cycle cellulaire, ont été rétrouvés amplifiés ou surexprimés dans un certain nombre de cancers. Cette accumulation anormale de protéines peut se traduire par l'apparition d'autoanticorps par un mécanisme d'autoimmunisation, comme cela a été décrit pour la P53. Covini (Abstract. Congrès Viral Hepatitis and Liver Disease. Rome. 1996) a étudié, par immunofluoresence et western blot, l'existence d'autoanticorps anti-cycline A, B1, D1, E et anti CDK2 dans une centaine de CHC. Il a montré que seulement 1 % des patients avec CHC présentaient des anticorps anti-cycline A, mais que 15 % présentaient des anticorps anti-cycline B1, suggérant l'existence d'anomalie d'expression de la cycline B1 (impliquée dans la régulation de la phase G2/M) dans certains CHC.

retour

3) Détection d'anticorps anti-p53 dans le sérum de patients atteints de cancer:

Cette étude sérologique se justifie par l'existence d'anticorps anti-p53 chez un certain nombre de patients atteints de tout type de tumeurs et, surtout, leur absence dans la population normale (13). En effet, plusieurs études ont montré l'existence d'anticorps circulant anti-p53 dans le sérum de patients atteints de cancer du sein (10%), de lymphome de Burkitt (20%), de cancer colorectaux, de cancer du poumon, de cancer du pancreas (28%), de l'ovaire et des voies biliaires (15%) (13). Ces anticorps, toujours associés à l'existence d'une altération de la p53, pourraient constituer un marqueur précoce de l'apparition de certains cancers (en particulier, les cancers du poumon). D'autre part, leur présence au moment du diagnostic pourrait être un facteur de mauvais pronostic, en particulier dans certains cancer ORL ou de la vessie. Cette réponse anticorps inhabituelle pourrait être due à une autoimmunisation contre la p53 sauvage, identique à celle observée dans des modèle animaux hyperimmunisés contre p53 en association avec une protéine virale (T de SV 40 pour un modèle de souris). Ces anticorps reconnaissent un même épitope immunodominant, présent dans les formes mutées ou sauvages de la protéine.
Concernant les carcinomes hépatocellulaires. deux études ont détecté des anticorps anti-p53 dans 25 à 42 % des sérums de patients présentant ce type de tumeur. Dans ces études, la présence de ces anticorps n'était pas corrélée au taux de l'alpha- foetoprotéine ou à la taille des tumeurs. En outre, une seule des études a détecté des anticorps anti-p53 dans 13% des cirrhoses examinées, en l'absence de toute tumeur, suggérant que l'existence de ces anticorps pourrait être un marqueur précoce potentiel de la carcinogénèse hépatique (14, 15, 16).
Dans un travail très préliminaire, nous avons recherché par une methode ELISA, des anticorps circulants anti-p53 dans des sérums successifs de patients avec carcinome hépatocellulaire survenant au cours de cirrhoses d'étiologie variée (CBP, Alcool, HBV ou HCV). Nos résultats sont en accord avec les données de la littérature : 25-30 % des patients avec un carcinome présentaient des anticorps. anti-p53 au moment du diagnostic, et de façon surprenante, une patiente (14%) présentait des anticorps anti-p53, 2 ans avant l'apparition d'un CHC détectable par échographie.
Ces résultats suggèrent que la détection des anticorps anti-p53 pourrait être un test relativement peu sensible, mais spécifique et peut-être beaucoup plus précoce que l'élévation de l'alphafoetoprotéine ou la détection d'une lésion à l'échographie, comme marqueur tumoral dans la surveillance des cirrhoses. Ce marqueur pourrait aussi être intéressant dans le dépistage des récidives de tumeurs du foie présentant un taux élevé d'anticorps avant traitement (alcoolisation, tumorectomie ou transplantation).

retour

2) Résultats des protocoles de dépistage

Le dépistage repose actuellement sur les deux methodes les plus sensibles et specifiques (cf. Fig. 6) : la mesure de L'alphafoetoprotéine et l'échographie.- La fréquence avec laquelle sont effectués les examens varie en fonction des études mais reste en moyenne basée sur une période de 6 mois (3 à 12 mois). Cette périodicité, représente le délai moyen nécessaire pour que la taille d'un petit CHC passe de 1 cm à 3 cm (# 3 à 5 mois), et devrait être modulée par l'incidence du CHC et le coût de ce dépistage en fonction des pays concernés.

retour

**Sensibilité, spécificité et valeur prédictive positive de l'échographie, l'AFP et de la DCP**
Pateron.J. Hepatol. 1991
	Echo lésion focale	AFP > 15 ng/ml	AFP > 100 ng/ml	DCP > 15 U/mm
Sensibilité	78	50	21	7
Spécificité	93	86	93	94
Valeur prédictive +	73	33	60	14

Plusieurs études récentes prospectives ont permis d'évaluer l'apport de cette stratégie sur l'évolution et le traitement du CHC. Des résultats divergents (probablement en raison des différents protocoles utilisés) ont été observés à la fois sur l'utilité ou l'efficacité de la surveillance clinique, biologique et échographique sur le diagnostic précoce du CHC. Pour certains (essentiellement des études asiatiques), le dépistage (/3 mois) a permis le diagnostic des lésions potentiellement curables (uniques et < 3 cm) dans 70 % (4), alors que pour d'autres, en particulier dans les études occidentales (avec un dépistage /6-12 mois), 21 à 29 % seulement des lésions étaient uniques et <3 cm. En outre, la plupart de ces études montraient que le nombre de malades a yant effectivement bénéficié d'un traitement curatif chirurgical était réduit à 6 à 14 % des petits CHC dépistés, essentiellement en raison de l'âge des patients, de la sévérité de l'atteinte hépatique sous-jacente ou de la présence d'autre atteinte viscerales, en particulier chez les patients alcooliques. Enfin, le dépistage n'apportait aucun bénéfice en terme de traitement ou de survie pour les CHC multifocaux d'emblée (15-25 % des cas) (17, 18, 19, 20, 21).

retour

**Dépistage du CHC** : **méthodes et résultats**
Dépistage	Colombo NEJM 1991	Oka Hepatology 1993	Cottone J. Hepatol 1994	Pateron J. Hepatol 1994	Zoli Cancer 1996
Nombre de cirrhoses	417	140	157	118	164
Incidence annuelle	3,2 %	6.5 %	4,4 %	5,8 %	5 %
Intervalle d'examen	12 mois	3 mois	6 mois	6 mois	3-6 mois
Nodule <3cm unique	29 %	70 %	53 %	21 %	76 %
Exérèse	14 %	ND	6,6 %	7 %	6 %

Lorsque le traitement par hépatectomie partielle (ou alcoolisation) était possible, les résultats, relativement comparables pour les deux traitements, restaient décevants : en moyenne 40 % de survie et 55-60 % de récidive à 4 ans (22).
Une étude retrospective japonaise très récente trouve des résultats encore plus défavorables après hépatectomie partielle : plus de 80 % de récidives à 3 ans (23). Dans cette étude, les facteurs prédictifs de survie 5 ans après une première hépatectomie étaient :

1) le délai avant l'apparition de la récidive (> ou < à 1 an 28 % vs 14 %);
2) le type de récidive (nodulaire, multifocale ou extrahépatique 30 % vs 18 % vs 0%
3) le traitement entrepris après la récidive : 2° hépatectomie (70 % de survie), chimioembolisation (20 % de survie), alcoolisation ou abstention (0 % de survie).

Le seul traitement dont les résultats semblent actuellement encourageants est la transplantation hépatique proposée pour de petites tumeurs en nombre limité (tumeurs <5 cm ou moins de 3 tumeurs de < 3 cm). Lorsque ces indications sont respectées, le taux de survie pourrait atteindre 85 % à 5 ans selon une étude récente (24), qui nécessite confirmation par d'autres études prospectives.

retour

En résumé, les différentes études précédantes montraient que le dépistage (tel qu'il était pratiqué le plus souvent / 6 mois) n'améliorait pas significativement la prise en charge thérapeutique de ces malades, à l'exception peut-être de la transplantation hépatique, proposée dans des indications extrêmement précises. Les causes d'échec étaient en partie en rapport'-avec le stade avancé de la maladie hépatique sous-jacente et le traitement proposé (résection) et surtout le risque très élevé de récidive après traitement d'une lésion même unifocale en raison du caractère multifocal du processus carcinomateux dans un foie cirrhotique. Le traitement au stade de CHC avéré (même de 3-4 cm) est donc déjà trop tardif dans l'évolution d'une maladie maligne intéressant d'emblée l'ensemble du foie.

retour

VI Le traitement précoce des lésions prénéoplasiques peut-il prévenir la survenue ultérieure d'un CHC ?

Il n'existe pas actuellement de critère biologique (AFP) ou morphologique (Echo, Scanner ou IRM) spécifique permettant de différencier un MNR ordinaire d'un MNR atypique (ou contenant un foyer de CHC très bien différencié). Ces examens pourraient permettre de proposer un traitement plus aggressif (résection ou alcoolisation) devant une augmentation progressive de volume d'un MNR très évocatrice de son caractère atypique ou déjà transformé, surtout si sa taille dépasse 15 mm.
Cependant, il a été récemment montré qu'une résection hépatique segmentaire pour un MNR atypique n'éliminait pas le risque de récidive tumorale dans un autre secteur du foie : 36 % à 100 % à 3 ans (respectivement en l'absence ou en présence de microfoyers de CHC au sein du MNR) (25).
D'autres études ont montré que l'alcoolisation de MNR suspects a permis d'obtenir des résultats intéressants (nécrose complète et absence de récidive locale à 24 mois), mais, comme on pouvait s'y attendre, n'a pas empêché l'apparition de nouveaux foyers de CHC dans d'autres territoires hépatiques dans environ 25 % des cas (26).
Ces résultats montrent que le traitement de lésions prénéoplasiques comme les MNR (en particulier atypiques ou contenant des microfoyers de CHC) est probablement encore trop tardif et ne prévient pas J'apparition, 2 ou 3 ans plus tard, de nouveau foyers carcinomateux uni ou multifocaux. Ces différentes études- suggèrent donc qu'il faut traiter la maladie hépatique carcinomateuse à son stade le plus précoce, c'est à dire au stade de la cirrhose.

retour

VII Il faut probablement traiter le plus tôt possible la lésion prénéoplasique principale qu'est la cirrhose:

Les différentes études précédantes montrent que la carcinogénèse hépatique est un processus multifocal débutant très précocement au cours de (pour certains même avant ... ) la cirrhose, ce qui en fait elle-même la lésion prénéoplasique principale. Nous avons vu que les différentes stratégies de dépistage n'ont pas permis d'améliorer significativement la prise en charge thérapeutique de ces malades. De nouvelles approches thérapeutiques prophylactiques peuvent et doivent donc être envisagées, Elles pourraient reposer sur l'inhibition de différents mécanismes potentiellement impliqués dans la carcinogénèse hépatique, en utilisant par exemple des agents thérapeutiques ayant un effet antiviral (diminuant le cycle nécrose e/ré génération et prolifération, ainsi que l'inflammation chronique génératrice de radicaux libres), un effet antiprolifératif, un effet sur 1 a différenciation cellulaire ou un effet antiangiogénique.
Parmi ces différentes molécules potentiellement intéressantes, des résultats prometteurs ont été obtenus dans des essais cliniques avec l'interféron alpha (qui possède des propriétés antiprolifératives, antivirales et antiangiogéniques), un dérivé acyclique de l'acide rétinoïque, l'acide polyprénoïque et, plus récemment, un traitement adjuvant par du lipiodol marqué à l'iode131.

retour

1) Interféron et prévention du CHC

a) Mécanisme d'action de l'interféron

Les interférons sont des facteurs sécrétés participant à la défense contre des infection virales, parasitaires, bactérienne et contre certaines tumeurs. En particulier, une efficacité de l'interféron a été démontré dans le traitement de certaines maladies d'origine virale (hépatites B et C, condylomes acuminés, papillomatose laryngée... ) ou tumorale (sarcome de Kaposi, leucémies à tricoleucocytes) (27, 28). Les interférons ont une activité antivirale directe (27), en particulier en induisant certaines protéines spécifiques (MxA, Protéine Kinase p68, oligoadénylate-synthétase), mais il peuvent aussi moduler le système immunitaire ou agir sur la prolifération et la différentiation cellulaire (29. 30).
Les mécanismes précis de l'action antitumorale ne sont pas connus, mais font probablement intervenir des facteurs dépendants de l'hôte (immunité) et un effet antiprolifératif direct, Il y a actuellement plusieurs arguments in vitro suggérant que certaines des protéines induites par les interférons pourraient avoir une activité suppresseur de tumeur, en particulier la protéine kinase p68 activée par les ARN double brin, le facteur régulateur de l'interféron IRF 1, et la RNAse L activée par les 2'-5' oligoadénylates (31, 32, 33, 34). Cet effet antiprolifératif de l'interféron a été montré sur une lignée d'hépatocarcinome (PLC/PRF 5) à la fois in vitro et in vivo, après implantation chez la souris nude. Enfin, deux études cliniques ont objectivé une régression tumorale (chez 31,5 % des patients) et une augmentation significative de la survie (14,5 vs 7,5 semaines) après traitement d'hépatocarcinomes inopérables par des doses élevées d'interféron alpha (35).
Enfin, un effet antiangiogénique de l'interféron alpha a été démontré lors du traitement (prolongé) des hémangiomes géants de l'enfant, de l'hémangiomatose pulmonaire et le sarcome de Kaposi (36). En outre, une étude récente a montré l'inhibition in vitro de la transcription des ARN codant pour un facteur angiogénique et mitogénique, le bFGF, dans différentes lignées tumorales (rein, sein, prostate, vessie et colon) traitées par IFN a ou b (mais non Y), à des doses non cytostatiques (100 UI) (37). Cependant, cet effet inhibiteur in vitro n'a été mis en évidence qu'après une exposition prolongée à l'interféron (> 4 jours), suggérant un mécanisme indirect de l'interféron.
Ces résultats suggèrent un rôle de l'interféron dans l'inhibition de l'angiogénèse in vivo et de la croissance tumorale, indépendamment d'un effet inhibiteur sur la prolifération des cellules tumorales.

retour

2) Résultats des études cliniques concernant l'interféron:

L'interféron alpha est actuellement le traitement de choix des hépatites virales chroniques B et C. Il a récemment été suggéré que ce traitement réduisait l'incidence d'apparition d'un CHC chez les patients avec cirrhose virale C (cf. infra). L'effet préventif observé est probablement multifactoriel (antiviral, antitumoral, antiprolifératif et probablement antiangiogénique), bien qu'aucun mécanisme moléculaire prédominant n'ait été mis en évidence jusqu'à présent.
Deux études récemment publiées ont montré une diminution significative de l'incidence du CHC après traitement de cirrhoses post-hépatitiques C par interféron (3 à 6 MU pendant 6 mois). Dans la première (38), 38 % des patients non traités et 4 % des patients traités ont développé u n CHC après un suivi moyen de 7 ans, indépendamment de la réponse antivirale, qui restait modeste (10-15% des patients). La seconde a montré que l'incidence du CHC dans le groupe des patients de sexe masculin de > de 50 ans passait de 0% chez les répondeurs prolongés, à 7.5 % chez les non répondeurs et à 23 % chez les patients non traités (suivi moyen de 32 mois) (39). Dans cette dernière étude, le risque relatif de développer un CHC pour les patients non traités était multiplié par 4. Une étude récente (non randomisée) retrouve des résultats superposables en montrant que l'incidence d'apparition du CHC est significativement plus faible chez les répondeurs transitoires ou prolongés (à 7 ans 4,7 et 4,3% respectivement) que chez les non répondeur (26,1% à 7 ans) (39 bis). De plus dans cette étude, il n'existait pas de différence d'incidence d'apparition du CHC entre les génotypes 1 et 2 (39 bis).
Dans le groupe (plus réduit) des cirrhoses _B il n'y avait pas de différence signifi . cative entre patients traités et non traités, bien qu'une tendance ait suggéré un bénéfice du traitement (aucun CHC n'est apparu chez les patients répondeurs après un suivi moyen de 49 mois) et bien qu'une étude antérieure ait suggéré un effet préventif de l'interféron sur l'apparition du CHC chez des patients asiatiques cirrhotiques AgHBs positifs (40).
Deux autres études (41 et 41 bis) ont aussi suggéré le caractère prédictif du traitement par l'interféron sur l'incidence d'apparition des complications et/ou du CHC au cours de la cirrhose. Plus récemment, une étude rétrospective portant sur 1643 patients avec hépatite chronique C a permis de montrer une petite diminution du risque d'apparition du CHC chez les patients traités ( 30 à 40 %) mais ce résultat n'était pas significatif, probablement en partie en raison de la faible incidence du CHC dans le groupe non traité (1,2 % par an) (42). En revanche, une différence significative a été observé entre le groupe des patients répondeurs (normalisation des transaminases) avec ou sans persistance d'une virémie VHC par rapport aux patients non répondeur et aux patients non traités (tableau 1). Enfin, la survie était légèrement supérieure chez les patients traités à 10 ans (98,8 et 95,6 % respectivement). Le mécanisme d'action de l'interféron suggéré par cette étude était principalement une activité anti-inflammatoire. L'étude suggère enfin qu'une période d'observation de 5 ans est nécessaire avant de juger de l'effet protecteur de l'interféron puisque aucun CHC n'a été observé après cette période chez les patients répondeurs.

retour

	Incidence du CHC (% par an)
	3 ans	5 ans	7 ans	10 ans
Répondeurs (CR et RP)	0,7	1,5	1,5	1,5
Non répondeurs	1,5	2,7	6,3	14,9
Non traités	2,8	4,8	6,8	12,4

L'effet préventif de l'interféron chez les patients répondeurs en terme biochimique a été confirmé par une autre étude récente rétrospective portant sur 1148 patients (42 bis). Cependant, cette étude montre que si l'incidence du CHC est globalement diminuée dans cette population, l'effet de l'interféron n'est significatif que pour les stades précoce (F2) mais pas pour les stades plus tardifs (F3 et F4). Ces résultats encourageants nécessitent bien sûr d'être confirmés par des études prospectives, puîsqu'un autre travail portant sur une large cohorte de patients (42 ter) n'a pas retrouvé ce résultat.

retour

2) Acide rétinoïque et prévention du CHC

a) mécanismes d'action

De multiples études in vivo, in vitro et dans différents modèles expérimentaux de tumeurs ont montré que des dérivés naturels ou synthétiques de la vitamine A, les rétinoïdes, étaient capables d'inhiber la prolifération et/ou d'induire la différentiation cellulaire. De plus, un effet antitumoral des rétinoïdes a été observé dans des études cliniques concernant certaines tumeurs humaines : cancers du col utérin, cancer de la peau et leucemies à promyélocytes (pour une revue voir (43)).
Les effets biologiques des rétinoïdes sont médiés, de manière analogue à certains membres de la famille des hormones stéroïdes, par 2 familles de recepteurs nucléaires aux acides rétinoïques : les récepteurs à l'acide rétinoïque (RAR) et les recepteurs Xaux rétinoïdes (RXR). Chacune de ces famille comporte trois sous-types de recepteurs (a, b et y). RAR et RXR se comportent comme des facteurs de transcription activés par leur ligand respectif, qui vont interagir avec des élements de réponse aux acides rétinoïdes (RARE) au niveau de promoteurs contrôlant les gènes régulés par les rétinoïdes (pour une revue voir : (44)). Le ligand naturel de RAR est l'acide tout-trans rétinoïque (ATRA), dérivant directement du retinol, alors que RXR s'associe préférentiellement à l'acide 9 - c i s rétinoïque. Chaque sous-type de RAR ou RXR, dont l'expression est spécifique d'un tissu pendant l'embryogenèse et à l'âge adulte, exerce une fonction biologique particulière et détermine probablement la sensibilité ou la résistance d'un type cellulaire donné aux rétinoïdes.

retour

b) acide rétinoïque et cancers

Plusieurs arguments suggèrent que l'interruption des voies de transduction des rétinoïdes, en particulier via RAR, pourrait jouer un rôle dans la carcinogénèse, en particulier hépatocellulaire. En effet, il a été montré, par exemple, que RAR b agissait comme gène suppresseur de tumeur dans une lignée cellulaire issue d'un carcinome bronchique à petite cellules (45) ou que la translocation t(15:17) observée dans les leucémies à promyélocytes intéressait le locus RAR a (46). Ces résultats suggèrent qu'un traitement par les rétinoïdes pourrait modifier la prolifération ou la différentiation de certains types de cellules tumorales.
Des études in vitro ont montré un effet inhibiteur dose-dépendant de ATRA sur la prolifération d'une lignée cellulaire issue d'un adénocarcinome pancréatique. Un effet identique de l'acide 13-cis rétinoïque (obtenu naturellement après stéréoisomérisation intracellulaire de ATRA) a été observé, même à faible concentration. Ce traitement s'accompagne de modifications morphologiques ou biochimique des cellules témoignant d'un phénotype plus différentié. In vivo, la croissance de cellules tumorales d'origine pancréatique greffées chez la souris nude est retardée par un traitement par l'acide 13-cis rétinoïque (47).
Des auteurs japonais ont caractérisé un nouveau dérivé synthétique acyclique de l'acide rétinoïque dépourvu de la toxicité habituelle de ces composé, l'acide polyprénoique (PA) (48). Ils montré in vivo dans des modèles murins de tumeurs du foie spontanées ou chimio-induites un effet inhibiteur sur la croissance tumorale de cette molécule. En effet, un traitement de courte durée et à dose faible a retardé l'apparition spontanée d'hépatocarcinomes d'environ deux ans dans un modèle murin. In vitro, ils ont montré un effet antiprolifératif (et inhibiteur sur la sécrétion d'AFP) de l'acide polyprénoïque sur une lignée cellulaire d'hépatocarcinome qui présentait des modifications biochimiques témoignant de l'acquisition d'un phénotype plus différenti_é (en particulier, sécrétion d'albumine). Le mécanisme moléculaire d'action de l'acide polyprénoïque est mal connu, mais pourrait faire intervenir un effet sur la différentiation cellulaire (similaire à celui observé pour les cellules leucémiques) et/ou l'induction d'une apoptose, en bloquant par exemple la boucle auto et paracrine du TGFa

retour

c) résultats des études cliniques dans la prévention du CHC

L'approche clinique proposée récemment a montré que ce dérivé avait un effet préventif s u r l'apparition de nouvelles tumeurs après hépatectomie pour CHC (48). En effet, l'incidence des récidives sur le foie restant après hépatectomie partielle pour CHC était significativement diminuée après 12 mois de traitement, par rapport à des patients non traités (27 % vs 49 %) après 38 mois de suivi.

**Incidence de la récidive tumorale avec et sans traitement par l'acide polyprénoique**
	Acide polyprénoique N = 44	Placebo N = 45	p
Récidives	11%	4%	0.23
2° Tumeur	16%	45%	0.004
Métastases extrahépatiques	0%	0%	-
Total	27%	49%	0.04

En outre, si les nouvelles tumeurs (et non les récidives locales) étaient prises en compte (tumeurs apparues > 6 mois après l'hépatectomie et dans un lobe différent) l'effet préventif apparaissait encore plus significatif (10 % vs 50 %). Il faut cependant noter que la survie globale n'était pas significativement améliorée par le traitement dans l'étude initiale, probablement en raison d'une durée moyenne de survie insuffisante à la fin de cette l'étude (38 mois)(48). Les résultats a plus long terme viennent d'être publiés (48 bis) et montrent qu'après un suivi moyen de 62 mois la survie est significativement améliorée (74 % vs 46 %).
Cette étude suggère donc qu'une molécule pharmacologique (non toxique) agissant sur la prolifération et la différenciation cellulaire pourrait être utilisée en prophylaxie primaire du CHC au cours des cirrhoses, éventuellement en association avec l'interféron, puisqu'il a été montré qu'il existait un effet additif de l'acide rétinoïque sur l'effet antiprolifératif de l'interféron in vitro.

retour

3) Lipiodol marqué et CHC:

Les résultats intéressants ont été obtenu récemment par l'utilisation de lipiodol marqué à l'iode-131 en traitement adjuvant après résection curative de CHCde taille moyenne 4 cm (1,5-10 cm) (48 ter). L'injection unique de lipiodol était effectuée dans les 6 semaines qui suivait la résection. Après un suivi moyen de 34,6 mois, il existait une différence significative de l'incidence des récidives entre le groupe traité et non traité (28,5 % vs 59 %). Un effet sur la survie a aussi été démontré à 3 ans (86,4 % vs 46,3 %), justifiant même, pour les auteurs, un arrêt de l'étude. Cette étude mérite confirmation.

VIII L'angiogénèse tumorale étape précoce de la croissance tumorale et cible potentielle de futurs traitements prophylactiques du CHC :

Une autre approche thérapeutique prophylactique pourrait être basée sur l'hypothèse suivante : toute tumeur nécessite une néovascularisation pour se développer au delà de quelques mm'. Cette néovascularisation est une étape très précoce puisqu'il a été montré qu'elle apparaissait dès le stade de nodule hyperplasique (bénin) dans un modèle de tumeurs pancréatiques murines. On peut donc faire l'hypothèse qu'une surexpression de facteurs angiogéniques pourrait apparaitre précocement lors de la progression de certains nodules cirrhotiques vers un MNR ou un CHC et constituer un marqueur de la progression vers la transformation cellulaire en même temps qu'une cible potentielle pour un traitement prophylactique.
Il a été décrit une modification de la vascularisation des MNR atyp ques et des CHC par rapport aux nodules cirrhotiques, en particulier, une modification d'expression de certains antigènes au niveau des cellules endothéliales (facteur VIII, CD 34), un épaississement de la membrane basale avec dépôt de collagène IV et de laminine, une augmentation progressive de la vascularisation artérielle et une diminution de la vascularisation portale, avec parfois présence d'artères isolées provenant d'un espace porte adjacent inclus dans la fibrose (49).
Cette « capillarisation » des sinusoïdes, qui n'est retrouvée qu'en périphérie des nodules cirrhotiques, est d'abord centrale dans les foyers carcinomateux puis devient rapidement diffuse à l'ensemble du nodule tumoral au cours de sa croissance (50). Le développement de cette néovascularisation est nécessaire au développement ultérieur de la tumeur. et il existe plusieurs arguments permettant de suggérer un rôle du basic Fibroblast growth Factor (bFGF) et du Vascular endothelial growth factor (VEGF) dans la carcinogénèse hépatique en particulier :

1) l'accumulation des ARN codant pour bFGF et VEGF a été fréquemment mise en évidence (dans 50 et 75 % respectivement) des hépatocarcinomes et dans 3 lignées issues d'hépatocarcinomes; (51, 52, 53) et
2) l'utilisation d'oligonucléotides antisens, dirigés contre le bFGF, a permis une réversion du phénotype transformé et l'inhibition de la tumorigénicité in vivo, après implantation chez la souris nude, d'une lignée d'hépatocarcinome SK- Hepl. Dans un travail récent du laboratoire, nous avons effectivement observé une surexpression de ces facteurs angiogéniques dans une série personnelle de CHC, mais nous avons aussi retrouvé cette expression dans des nodules cirrhotiques non tumoraux, ce qui suggère à nouveau un rôle majeur et précoce de l'angiogénèse dans la carcinogénèse hépatique (54, 55).

retour

Ces résultats montrent qu'une molécule antiangiogénique (par exemple: l'interféron seul ou en association) pourrait potentiellement avoir un effet inhibiteur sur la croissance de microfoyers tumoraux déjà présents dans des MNR ou certains nodules cirrhotiques et prévenir la croissance tumorale dans l'ensemble du foie. Cependant, il est possible que ces molécules entrainent des lésions des vaisseaux associés à la cirrhose elle-même. Il est donc primordial de mieux caractériser les différences phénotypiques entre les vaisseaux tumoraux et non tumoraux pour pouvoir développer des agents pharmacologiques plus spécifiques des vaisseaux tumoraux.

IX Faut-il traiter tous les patients cirrhotiques ?

Nous avons vu que le dépistage effectué tous les 6 mois ne permet pas d'améliorer la prise en charge précoce des patients présentant un CHC. Le dépistage tous les 3 mois, tel qu'il est effectué au Japon, permettrait sans doute d'améliorer son efficacité, mais au prix d'un surcoût très important. Plusieurs études ont cherché à définir des facteurs prédictifs du CHC au cours des cirrhoses pour en améliorer le dépistage et définir des population à très haut risque d'évolution vers le CHC à moyen terme (2-4 ans). Ces différentes études ont retrouvé comme facteurs essentiels : l'âge > 50 ans, le taux initial aFP >15, des signes d'insuffisance hépatocellulaire (ICG, TP ou Alb) ou d'HTP (volumineuses VO), le sexe masculin et une infection par le VHC. L'existence d'une dysplasie hépatocytaire serait aussi, pour certains, un facteur prédictif majeur indépendant.

**Facteurs prédictifs de CHC au cours des cirrhoses.**
Ikeda Hepatology 1993	Zoli Cancer 1996	Ganne Hepatology 1996
AFP > 10 ng/ml Age > 60 ans ICG > 25 % à 15 min Sérologie VHC + Alcool Total > 500 kg	Sexe masculin PAL AFP > 20 ng/mI Albumine < 35 g Sérologie VHC +	Age > 50 Sexe masculin Volumineuses VO TP < 70 % AFP > 15 ng Dysplasie cellulaire

L'identification, par exemple à l'aide d'un score prédictif (Figure) utilisant ces critères, d'une population de patients cirrhotiques à très haut risque de CHC (72 0/0 à 3 ans) (56) pourrait ainsi permettre de réserver la stratégie de dépistage à intervalles rapprochés (/ 3 mois ?) uniquement à cette population (pour en réduire le coût), et permettre de lui proposer un traitement prophylactique systématique (par une molécule pharmacologique et selon un protocole qui restent à définir ... ) et discuter, en cas d'échec (apparition et/ou progression d'un MNR par exemple), une transplantation hépatique « prophylactique ».
Une approche similaire (traitement prophylactique pharmacologique puis eventuellement TH) pourrait être aussi discutée après une résection hépatique partielle pour un petit CHC.

retour

**Indice de Ganne**
Valeur	Age	Sexe	VO	TP	AFP	HCV
0	< 50	F	petite	>= 70 %	< 15	négatif
1	>= 50	M	large	<70 %	>= 15	positif
Calcul : (6 x Age) + (4 x Sexe) + (3 x VO) + (3 x TP) + (3 x AFP) + (3 X HCV)

**Interprétation de l'indice de Ganne**
	Risque
	Score total < 11	Score total > 11	Score total > 11 et dysplasie absente	Score total > 11 et dysplasie présente
CHC à 3 ans	0 %	24 %	17 %	72 %

retour

Conclusions et perspectives

Les données moléculaires récentes montrent que la carcinogénèse est un processus multifocal débutant précocement, au moment de (ou même avant ?) la cirrhose. Les résultats relativement décevants des stratégies de dépistage du CHC pour la prise en charge thérapeutique des patients dans les pays occidentaux montrent qu'il faut probablement proposer un traitement plus précoce des lésions prénéoplasiques, qui incluent la cirrhose elle-même. Or, il devient possible d'envisager une stratégie de traitement prophylactique du CHC au cours des cirrhoses, en agissant sur les mécanismes impliqués à différentes étapes du processus de carcinogénèse (inflammation, nécrose, régénération, prolifération cellulaire ou néoangiogénèse). Ces traitements devraient permettre de retarder (ou, dans certains cas, peut-être de supprimer ?) l'apparition du CHC ou de ralentir sa croissance, par exemple en supprimant le développement de la néovascularisation tumorale. De ces données il apparait que les (futurs) traitements prophylactiques devront probablement être proposés relativement tôt dans l'évolution des cirrhoses, avant qu'une accumulation d'altérations génétiques n'aboutisse à une accélération irréversible et incontrôlable de la prolifération cellulaire.

retour

Bibliographie

(1) Beasley, R. P.Hepatitis B virus. The major etiology hepatocellular carcinoma. Cancer 1988. 6. 1942-1956.

(2) Ikeda, K., Saitoh, S., Koida, I., Arase, Y., Tsubota, A., Chayama, K., Kumada, H., Kawanishi, M. A multivariate analysis of risk factors for hepatocellular carcinogenesis : a prospective observation of 795 patientss with viral and alcoholic cirrhosis. Hepatology. 1993. 18. 47-53.

(3) Okuda, K. Hepatocellular carcinoma : recent progress. Hepatology. 1992. 15. 948-963.

(4) Le Bail, B., Bioulac-Sage, P., Tran Van Nihieu, J., Zafrani, E.S. Approche actuelle de la carcinogénèse hépatique. De la cirrhose au carcinome hépatocellulaire. Ann. Pathol. 1995. 15. 332-347.

(5) Borzio, M, Bruno, S., Roncalli, M., Colloredo Mels, G., Ramella, G., Borzio, F., Leandro, G., Servida, E., Podda, M. Liver cell dysplasia is a major risk factor for hepatocellular carcinoma in cirrhosis : a prospective study. Gastroenterology. 1995. 108. 812-817.

(6) Deugnier, Y. M., Charalambous, P., Le Quilleuc, D., Turlin, B., Searle, J., Brissot, P., Powell, L.W., Halliday, J. W. Preneoplastic significance of hepatic iron-free foci in genetic hemochromatosis : a study of 185 patients. Hepatology. 1993. 18. 1363-1369.

(7) Theise, ND. Macroregenerative (dysplasic) nodules and hepatocarcinogenesis : clinical and theoretical considerations. Semin. Liver Dis. 1995. 15. 360-371.

retour

(8) Aihara, T., Noguchi, S., Sasaki, Y., Nakano, H., Imaoka, S. Clonal analysis of regenerative nodules in hepatitis C virus induced liver cirrhosis. Gastroenterology. 1994. 107. 1805-1811.

(9) Aihara, T., Noguchi, S., Sasaki, Y., Nakano, H., Monden, M., Imaoka, S. Clonal analysis of precancerous lesion of hepatocellular carcinoma. Gastroenterology. 1996. 111. 455-461,

(10) Takeda, K. alpha-fetoprotein : reevaluation in hepatology. Hepatology. 1990. 12, 14230-1428.

(11) Weitz, I. C., Liebman, H. A. Des--y-carboxy (abnormal) prothrombin and hepatocellular carcinoma : a critical review. Hepatology. 1993. 18. 990-997.

(12) Tsutsumi, M. Sakamuro, D., Takada, A., Zang, S.C., Furukawa, T., Taniguchi, N. Detection of a unique y-glutamyl transpeptidase messenger RNA species closely related to the development of hepatocellular carcinoma in humans : a new candidate for early diagnosis of hepatocellular carcinoma. Hepatology. 1996. 23. 1093-1097.

(13) Lubin R, Schlichtholz B, Bengoufa D, et al. Analysis of p53 antibodies in patients with various cancers define B-cell epitopes of human p53-distribution on primary structure and exposure on protein surface. Cancer Research 1993; 53: 5872-5876.

(14) Raedle J, Roth K, Oremek G, et al. a-fetoprotein and p53 autoantibodies in patients with chronic hepatitis C. Digestive Diseases and Sciences 1995; 40: 2587-2594.

retour

(15) Sonnante AM. De Michele G, Cozzolongo R, et al. Antibodies to mutant p53 in cirrhotic patients with and without hepatocellular carcinoma. Hepatology 1995; 22-AASLD Abstracts:493 A.

(16) Volkmann M, Müller M, Hofmann WJ, et al. The humoral immune response to p53 in patients with hepatocellular carcinoma is specific for malignancy and independent of the a-fetoprotein status. Hepatology 1993; 18:559-565.

(17) Zoli, M., Magalotti, D., Bianchi, G., Gueli, C., Marchesini, G., Pisi, E. Efficacy of a surveillance program for early detection of hepatocellular carcinoma. Cancer. 1996. 78. 977-985.

(18) Oka, H., Tamori, A., Kuroki, T., Kobayashi, K., Yamamoto, S. Prospective study of a-fetoprotein in cirrhotic patients monitored for development of hepatocellular carcinoma. Hepatology. 1994. 19. 61-66.

(19) Cottone, M., Turri, M., Caltagirone, M., Parisi, P., Orlando, A., Fiorentino, G., Virdone, R., Fusco, G., Grasso, R., Giovanna Simmonetti, R., Pagiaro, L. Screening for hepatocellular carcinoma in patients with Child's A cirrhosis: an 8-year prospective study by ultrasound and alphafetoprotein. J. Hepatol. 1994. 21. 1029-1034.

(20) Pateron, D., Ganne, N., Trinchet, J.Cl., Aurousseau, M.H., Mal, F., Meicler, C., Coderc, E., Reboullet, P., Beaugrand, M. J. Hepatol. 1994. 20. 65-71.

(21) Colombo, M., De Franchis, R., Del Ninno, E., Sangiovanni, A., De Fazio, C., Tommasini, M., Donato, F., Piva, A., Di Carlo, V., Dioguardi, N. Hepatocellular carcinoma in italian patients with cirrhosis. N. Engl. J. Med. 1991. 325. 675-680.

(22) Castells, A., Bruix, J., Bru, C., Fuster, J., Vilana, R., Navasa, M., Ayuso, C., Boix, L., Visa, J., Rodés, R. Treatment o small hepatocellular carcinoma in cirrhotic patients: a cohort study comparing surgical resection and percutaneous ethanol injection. Hepatology. 1993. 18. 1121-1126.

retour

(23) Shimata, M., Takenaka, K., Gion, T., Fujiwara, Y., Kajiyama, K., Maeda, T., Shirabe, K., Nishizaki, T., Yanaga, K., Sugimachi, K. Prognostis of recurrent hepatocellular carcinoma : a 10-year surgical experience in Japan. Gastroenterology. 1996. 111. 720-726.

(24) Mazzaferro, V., Regalia, E., Doci, R., Andreola, S., Pulvirenti, A., Bozzetti, F., Montaldo, F., Ammatuna, M., Morabito, A., Gennari, L. Liver transplantation for the treatment of small hepatocellulae carcinomas in patients with cirrhosis. N. Engl. J. Med. 1996. 334. 693-699.

(25) Kaji, K., Nakamura, Y. Frequent occurrence of hepatocellular carcinoma in cirrhotic livers after surgical resection of atypical adenomatous hyperplasia (borderline hepatocellular lesion): a follow-up study. Am. J. Gastroenterol. 1994. 89. 903-908.

(26) Lencioni, R., Caramella, D., Bartolozzi, C., Mazzeo, S., Di Coscio, G. Percutaneous ethanol injection therapy of adenomatous hyperplastic nodules in cirrhotic liver disease. Acta Radiol. 1994. 35. 138-142.

(27) Sen, G. C. and R. M. Ransohoff. 1993. Interferon-induced antiviral actions and their regulation. Adv. Virus Res. 42:57-102.

(28) Gutterman JU. Cytokines therapeutics: Lessons from interferon alpha. Proc Natl Acad Sci USA 1994; 91:1198-1201.

retour

(29) Pestka S, Langer AJ, Zoon K, et al. Interferons and their actions. Annu Rev Biochem 1987; 56:727-777.

(30) Dunk AA, Novick D, Thomas HC. Natural killer cell activity in hepatocellular carcinoma: in vitro and in vivo response to interferon. Scand J Gastroenterol 1987; 22:1245-1250.

(31) Takeda T, Nishiguchi S, Kuroki T, et al. Reduction by interferon alpha of the level of c-myc protein and DNA synthesis in human hepatoma cell line mediated by inhibition of putrescine synthesis. Biochem Biophys Res Commun 1991; 178:378-384.

(32) Harada H, Kitagawa M, Tanaka N, et al. Anti-oncogenic and oncogenic potentials of interferon regulatory factors 1 and 2. Science 1993; 259:971-974.

(33) Lengyel P. Tumor-suppressor genes: News about the interféron connection. Proc Natl Acad Sci USA 1993; 90:5893-5895.

(34) Meurs EF, Galabru J, Barber GN,et al. Tumor suppressor function of the interferon- induced double-stranded RNA-activated protéin kinase. Proc Natl Acad Sei USA 1993; 90:232-236.

(35) Lai C-L, Lau JNY, Wu P-C, et al. Recombinant interferon alpha in inoperable hepatocellular carcinoma: a randomized controlled trial. Hepatology 1993; 17:389-394.

retour

(36) Folkman J. Clinical applications of research on angiogenesis. N Engl J Med 1995; 333:1757-1763.

(37) Singh R, Gutman M, Bucana CD, et al. Interferon alpha and beta down-regulate the expression of the basic fibroblast growth factor in human carcinomas. Proc Natl Acad Sei USA 1995; 32:5462-4566.

(38) Nishigushi, S., Kuroki, T., Nakatani, S., Morimoto, H., Takeda, T., Nakajima, S., Shiomi, S., Seki, S., Kobayashi, K., Otani, S. Randomised trial of effects of interferon-a on incidence of hepatocellular carcinoma in chronic active hepatitis C with cirrhosis. Lancet. 1995. 346. 1051-1055.

(39) Mazella, G., Accogli, E., Sottili, S., Festi, D., Orsini, M., Salzetta, A., Novelli, V., Cipolla, S., Fabbri, C., Pezzoli, A., Roda, E. Alpha interferon treatment may prevent hepatocellular carcinoma in HCV-related liver cirrhosis. J. Hepatol. 1996. 24. 141-147.

(39 bis) Kasahara, A., Hayashi, N., Mochizuki, K., Takayanagi, M., Yoshioka, K., Kakumu, S. et al. Risk factors for hepatocellular carcinoma and its incidence after interferon treatment in patients with chronic hepatitis C. Hepatology. 1998. 27. 1394-1402.

(40) Oon, CJ. Long-term survival following treatment of hepatocellular carcinoma in Singapore: evaluation of Wellferon in the prophylaxis of high-risk pre-cancerous conditions. Cancer Chemother Pharmacol. 1992. 31. Suppl S137-142.

(41) Serfati, L., AurnaîÎtre, H., Chazouillère, 0., Bonnand, AM., Rosmorduc, 0., Poupon, RE., Poupon, R. Determinant of outcome of compensated hepatitis C virus-related cirrhosis. Hepatology. 1998. 27. 1435-1440.

(4 1 bis) International interferon-a hepatocellular carcinoma study group. Effect of interferon-a on progression of cirrhosis to hepatocellular carcinoma: a retrospective cohort study. Lancet. 1998. 351. 1535-1539.

retour

(42) Ikeda, K., Saito, S., Arase, Y., Chayama, K., Susuki, Y., Kobayashi, M., et al. Effect of interferon therapy on hepatocellular carcinogenesis in patients with chronic hepatitis type C : a long-term observation study of 1643 patients using statistical bias correction with proportional hazard analysis. Hepatology. 1999. 29. 1124-1130.

(42bis) Okanoue, T., Itoh, Y., Minami, M., et al. Interferon therapy lowers the rate of progression to hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis C but not significantly in an advanced stage: a retrospective study in 1148 patients. J. Hepatol. 1999. 30. 653-659.

(42 ter) Fattovitch G. Giustina, G., Degos, F., Tremola, F., Diodati, G., Almasio, P., et al. Effectiveness of interferon alfa on incidence of hepatocellular carcinoma and decompensation in cirrhosis type C. J. Hepatol. 1997. 27. 201-205.

(43) Bollag, W., Holdener, EE. Retinoids in cancer prevention and therapy. Ann. Oncol. 1992.3.512-526.

(44) Giguere, V. Retinoic acid receptors and cellular retinoid binding proteins: complex interplay in retinoid signaling. Endocr. Rev. 1994. 15. 61-79.

(45) Houle, B., Rochette-Egly, C., Bradley, WEC. Tumor-suppressive effect of the retinoic acid receptor P in human epidermoid lung cell cancer cells. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1993. 90. 985-989.

(46) de Thé, H., Chomienne, C., Lanotte, M., Degos, L., Dejean, A. The (17:15) translocation of acute promyélocytic leukemia fuses the retinoic acid receptor a gene to a novel transcribed locus. Nature.1990. 347. 558-561.

(47) Rosewicz, S., Stier, U., Brembeck, F., Kaiser, A., Papadimitriou, C.A., Berdel, W.E., Wiedenmann, B., Riecken, E.O. Retinoids : effects on growth, differentiation and nuclear receptor expression in human pancreatic carcinoma cell lines. Gastroenterology. 1995. 109. 1646-1660.

retour

(48) Muto, Y., Moriwaki, H., Ninomiya, M., Adachi, S., Saito, A., Takeshi Takasaki, K., Tanaka, T., Tsurumi, K., Okuno, M., Tomita, E., Nakamura, T., Kojima, T. and the Hepatoma Prevention Study Group. Prevention of second primary tumors by an acyclic retinoid, polyprenoic acid, in patients with hepatocellular carcinoma. N Engl J Med. 1996. 334. 1561-1567.

(48bis) Muto, Y., Moriwaki, H., Saito, A. Prevention of second primary tumors by an acyclic retinoid in patients with hepatocellular carcinoma. N Engl J Med. 1999. 340. 1046-1047.

(48ter) Lau, WY., Leung, TWT., Ho, SKW., et al. Adjuvant intra-arterial iodine-131-labelled lipiodol for resectable hepatocellular carcinoma: a prospective randomized trial. Lancet. 1999. 353. 797-801.

(49) Ueda K, Terada T, Nakanuma Y, et al. Vascular supply in adenomatous hyperplasia of the liver and hepatocellular carcinoma. A morphometric study. Hum Pathol 1992; 23:619-626.

(50) Bhattacharya, S., Davidson, B., Dhillon, A. Blood supply of early hepatocellular carcinoma. Semin. Liver Dis. 1995. 15. 390-401.

(51) Mise M, Arii S, Higashituji H, et al. Clinical significance of vascular endothelial growth factor and basic fibroblast growth factor gene expression in liver tumor. Hepatology.1996. 23. 455-468.

(52) Susuki K, Hayashi N, Miyamoto Y, et al. Expression of vascular permeability factor/vascular endothelial growth factor in human hepatocellular carcinoma. Cancer Res. 1996. 56. 3004-3009.

retour

(53) Yakicier MC, Fujimoto J, Okamoto E, et al. Expression of vascular endothelial growth factor gene in hepatocellular carcinoma. Hepatology (Abstract) 1995; 22:191A.

(54) Rosmorduc, 0., Wendum, D., Galy, B., Huez, I., Weber, A., Prat, H., De Saint Maur, P.P., Poupon, R. Expression of angiogenic factors bFGF and VEGF during liver carcinogenesis in a transgenic mice model. Abstract. Hepatology. 1996. 341A.

(55) Rosmorduc, 0., Wendum, D., Galy, B., Huez, I., Weber, A., Prat, H., De Saint Maur, P.P., Poupon, R. Expression of angiogenic factors bFGF and VEGF in human cirrhosis and hepatocellular carcinoma. Abstract. Hepatology. 1996. 341A.

(56) Ganne-Carrié, N., Chastang, CI., Chapel, F., Munz, C., Pateron, D., Sibony, M., Dény, P., Trinchet, J.CI., Callard, P., Guettier, C., Beaugrand, M. Predictive score for the development of hepatocellular carcinoma and additional value of liver large cell dysplasia in western patients with cirrhosis. Hepatology. 1996. 23. 1112-1118.

retour

Rappels épidémiologiques

Facteurs étiologiques du CHC

Mécanismes généraux de la carcinogénèse hépatique humaine

Caractérisation de lésions prénéoplasiques au cours des cirrhoses

Le dépistage du CHC au cours des cirrhoses, moyens et résultats

1) Les marqueurs tumoraux

a) L'alphafoetoprotéine (AFP)
b) la dé-y-carboxyprothrombine
c) la y -glutamyl transférase
d) Autres marqueurs sériques
e) Marqueurs tumoraux potentiels

2) Résultats des protocoles de dépistage

Le traitement précoce des lésions prénéoplasiques peut-il prévenir la survenue ultérieure d'un CHC ?

Il faut probablement traiter le plus tôt possible la lésion prénéoplasique principale qu'est la cirrhose

1) Interféron et prévention du CHC