Traitement chirurgical du carcinome hépatocellulaire

Comme dans la plupart des cancers, la résection reste le meilleur traitement des carcinomes hépatocellulaires en terme d'espérance de vie. Au moins 80% des carcinomes hépatocellulaires se développent chez des malades ayant une maladie chronique du foie. Ceci rend plus difficile une hépatectomie partielle et augmente le risque opératoire par rapport à la chirurgie hépatique chez les sujets à foie normal. Cependant, l'amélioration des techniques chirurgicales, la description de nouveaux types de résection adaptés à la taille de la tumeur, l'utilisation de procédés destinés à diminuer l'hémorragie per-opératoire, et une meilleure prise en charge péri-opératoire, ont diminué la mortalité de la résection hépatique chez les malades ayant une maladie chronique du foie à moins de 5 % (1). L'hépatectomie totale suivie d'une transplantation hépatique présente sensiblement le même risque opératoire et offre peut-être une meilleure chance de guérison chez les malades ayant une petite tumeur non invasive.

1 - Hépatectomie partielle

1.1 Sélection des malades

Les patients devraient être sélectionnés sur deux critères principaux:
-la chirurgie doit être curative
-elle ne doit pas entrainer de risque de décès postopératoire.

Chirurgie curative
Seuls les malades avec un seul nodule tumoral ou un petit nombre de nodules réunis dans un même segment pouvant être retirés par une résection hépatique simple avec une bonne marge de sécurité (2) devraient être opérés. Ceci exclut de la résection hépatique les patients avec des nodules tumoraux multiples ou ceux chez qui la résection parenchymateuse serait trop proche de la tumeur.

Risque opératoire limité
Les malades avec une mauvaise fonction hépatique ne peuvent pas tolérer la chirurgie et ont un risque élevé de décès postopératoire. Ainsi, les malades avec un score de Pugh au-dessus de 6 devraient être exclus de l'indication de résection hépatique partielle. Il est toujours difficile de déterminer la quantité de résection parenchymateuse qui peut être tolérée chez chaque malade. Bien que les résections hépatiques majeures offrent une plus grande marge de résection et un pronostic carcinologique potentiellement meilleur, une résection hépatique limitée (uni ou bisegmentectomie) doit être choisie à chaque fois qu'elle est possible. Une hépatectomie majeure peut être effectuée chez les malades ayant une tumeur volumineuse et une hypertrophie compensatrice du foie controlatérale (3). Il est possible de favoriser l'hypertrophie du foie controlatéral par embolisation percutanée de la branche portale de la partie du foie où est située la tumeur.

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1.2 Survie à long terme

Bien que des discordances importantes puissent être notées dans les séries rapportées dans la littérature, la survie cumulative ou la survie vraie à 5 ans avoisinent 40 % (4-6). Les décès tardifs sont principalement liés à une récidive tumorale ou à des complications de la cirrhose. Celles-ci sont responsables du décès chez à peu près 30 % des patients. La survie cumulative est significativement plus mauvaise chez les patients ayant un score préopératoire de Pugh au-dessus de 6 (1). Ceci renforce la notion qu'une résection hépatique partielle ne devrait pas être envisagée chez les malades ayant une altération de la fonction hépatique même modérée.
La plupart des décès tardifs résultent cependant d'une récidive cancéreuse. La probabilité cumulative d'une récidive à 5 ans avoisine 75 (4,5).

1.3 Récidives tumorales

Les récidives surviennent principalement dans le foie (85 %) (7, 8). Peu de récidives sont localisées près de la tranche de section hépatique. Ceci résulte en général d'une résection tumorale incomplète ou d'une marge de parenchyme non tumoral trop étroite (2). La plupart des récidives surviennent à distance du site opératoire. Elles sont uniques chez à peu près deux tiers des malades et multiples chez un tiers (9). La fréquence élevée de récidives hépatiques peut être dûe à la présence de foyers cancéreux occultes ou à l'évolution de nodules de macrorégénération dans le parenchyme hépatique restant. Ces deux hypothèses sont confirmées par l'examen des foies explantés chez les malades ayant une transplantation hépatique orthotopique pour une maladie chronique du foie (10, 11). La récidive peut aussi être la conséquence de la poursuite du processus oncogénique dans le parenchyme hépatique résiduel. Chez près de 10 % des malades, la récidive survient à la fois dans le foie et dans des sites non hépatiques tels que les poumons, les os, le cerveau, ou la peau (7). Chez un très petit nombre de patients (5 %) la récidive survient exclusivement dans un site non hépatique.

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1.4 Facteurs prédictifs de récidive après résection hépatique pour carcinome hépatocellulaire

A côté d'une marge parenchymateuse trop étroite (2), un certain nombre de facteurs biologiques et morphologiques sont associés à un risque élevé de récidives après résection (1, 9, 12). Ces facteurs incluent le nombre de nodules (plus qu'un), leur taille (plus que 3 ou 5 cm), l'absence de capsule autour de la tumeur, l'envahissement de la capsule par des îlots tumoraux, la présence de nodules satellites à proximité de la tumeur, et l'envahissement des petites branches portales distales par des embols tumoraux (13). Des études multivariées utilisant le modèle de Cox ont suggéré que la taille de la tumeur et l'envahissement d'une branche portale étaient les seuls facteurs pronostiques indépendants qui influencent la récidive et la survie (14). Une concentration élevée d'alphafoetoprotéine sérique, au-dessus de 500 ng/ml. est aussi un indicateur de récidive (15). Les tumeurs aneuploïdes ont un risque plus élevé de récidive que les tumeurs diploïdes (16). Il n'y a pas de relation évidente entre le statut virai (marqueurs viraux B et C) et le risque de récidive.

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Bien que dans beaucoup d'études la sévérité du carcinome hépatocellulaire soit liée aux mutations du gêne p53, ceci n'a pas été mis en évidence après résection hépatique (16). Il n'y a pas non plus de certitude que la présence de cellules circulantes, en particulier pendant l'acte chirurgical, soit associée avec un pronostic plus mauvais (17). D'autres marqueurs biologiques telle que l'expression des protéines d'adhésion (en particulier Ecadherine) ou la mutation des chromosomes 4 et 16 seraient des marqueurs de mauvais pronostic après résection hépatique comme cela a été montré chez des malades qui n'ont pas de résection.
Le candidat idéal pour la résection hépatique serait un malade avec une bonne fonction hépatique, un nodule tumoral isolé de moins de 5 cm de diamètre, bien encapsulé, sans nodule satellite, sans envahissement portal. et avec une concentration faible d'al phaf oetoprotéi ne sérique. Chez ces malades, la survie cumulative à 3 ans est d'environ 85 %.

1.5 Prévention de la récidive

Chimio-embolisation préopératoire
La chimio-embolisation artérielle préopératoire pourrait avoir un intérêt en provoquant une nécrose tumorale, en diminuant la taille de la tumeur. et ainsi en augmentant le taux de résection et l'épaisseur de parenchyme non tumoral entre la tranche de résection et la tumeur (18). La migration de cellules tumorales pendant la résection pourraient aussi être réduites par cette manoeuvre. Cependant, la fréquence des récidives et le taux de survie ne sont pas différents chez des malades traités ou non par une chimioembolisation artérielle préopératoire aussi bien dans les essais non randomisés que dans un essai randomisé (19-22). La chimio-embolisation artérielle préopératoire peut augmenter les difficultés chirurgicales secondaires aux adhérences vasculaires autour du foie et de la vésicule biliaire. Il a en outre été suggéré récemment que la chimioembolisation artérielle augmente le risque de métastases extra-hépatiques.

Chimiothérapie systémique adjuvante
Le taux de réponse à la chimiothérapie systémique des carcinomes hépatocellulaires inopérables n'excède pas 20 %. Dans deux études randomisées (23, 24), il n'a pas été démontré d'intérêt de la chimiothérapie systémique adjuvante après résection d'un carcinome hépatocellulaire.

Chimiothérapie régionale hépatique adjuvante
Il a été suggéré dans trois études non contrôlées qu'une chimiothérapie régionale adjuvante améliorait le résultat des résections hépatiques pour CHC. Ceci n'a pas été confirmé dans notre expérience (5).

1.6 Traitement de la récidive

Environ 50 % des récidives surviennent sous forme d'un nodule hépatique unique et peuvent éventuellement bénéficier d'une résection itérative. Le risque de ces résections itératives est identique à celui d'une première hépatectomie. La survie vraie et la survie cumulative sans récidive après hépatectomie itérative pour récidive de carcinome hépatocellulaire chez les patients cirrhotiques sont identiques à celles observées après la première résection avoisinant 40 % et 30 % à 5 ans (13, 25-27). Lorsqu'une résection itérative n'est pas possible en raison du siège des nodules de récidive, de la fonction hépatique, ou de la multiplicité des nodules l'alcoolisation percutanée ou la chimio-embolisation semblent préférables à l'abstention thérapeutique.

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2 - Transplantation hépatique

La fréquence élevée de récidives locales après résection hépatique partielle a conduit au concept de résection hépatique totale suivie par une transplantation hépatique orthotopique dans le traitement du carcinome hépatocellulaire. L'ablation de la totalité du foie, source potentielle de récidive, devrait en effet diminuer la mortalité à long terme par récidive tumorale. Cependant, dans l'expérience initiale de la transplantation pour carcinome hépatocellulaire portant sur des tumeurs volumineuses, la survie et la survie sans récidive étaient identiques à celles observées après résection partielle. Chez ces patients, la récidive tumorale était aussi fréquente qu'après résection partielle au niveau du foie transplanté ou à distance. Les mêmes facteurs prédictifs de récidive ont été mis en évidence après transplantation et après résection partielle, et en particulier la taille de la tumeur, supérieure à 5 cm, le nombre de tumeurs, et l'envahissement macroscopique des branches portales. Il est vraisemblable que chez ces malades, la récidive tumorale est facilitée par l'immunodépression induite par le traitement antirejet. Les résultats observés chez les malades ayant une petite tumeur de découverte fortuite sont meilleurs. Lorsque la tumeur est unique, inférieure à 3 cm de diamètre, et sans signe d'invasion, la survie à 5 ans était de 75 % dans une série italienne publiée en 1996 (28). Ces résultats sont confortés par une étude espagnole suggérant que la survie à long terme après transplantation hépatique est identique, qu'il y ait ou non un carcinome hépatocellulaire lorsque celui-ci est de taille inférieure à 5 cm et non invasif (29). Ces résultats mériteraient d'être confirmés par un essai prospectif randomisé. Trois études comparatives rétrospectives ont été publiées. Dans deux d'entre elles, la survie à 5 ans sans récidive était supérieure après transplantation hépatique qu'après résection partielle en particulier chez les patients ayant un carcinome hépatocellulaire de moins de 3 cm de diamètre (30, 31).
Il a été suggéré qu'un traitement préopératoire par chimio-embolisation, ou chimiothérapie régionale, ou alcoolisation percutanée, améliorait les résultats de la transplantation hépatique pour carcinome hépatocellulaire ainsi que les traitements postopératoires. Ces suggestions reposent en général sur des petites séries de malades dans les essais rétrospectifs ou prospectifs non contrôlés. Une meilleure analyse des facteurs de récidive après transplantation orthotopique pour carcinome hépatocellulaire devrait permettre de mieux définir les indications de la transplantation et d'un traitement adjuvant éventuel (32). Ceci est particulièrement important à une époque où peu d'organes sont disponibles.

Références

1 - FRANCO D, CAPUSSOTTI L, SMADJA C, BOUZARI H, MEAKINS JL. KEMENY F, et al. Resection of hepatocellular carcinomas in cirrhosis in Europe : results in 72 patients. Gastroenterology 1990, 98 : 733-8.

2. CHAU GY, LUI WY, TSAY SH, KING KL, LOONG CC, CHIU JH, et al. Prognostic significance of surgical margin in hepatocellular carcinoma resection : an analysis of 165 Child's A patients. J Surg Oncol 1997. 66 : 122-6.

3. CAPUSSOTTI L, BORGONOVO G, BOUZARI H, SMADJA C, GRANGE D. FRANCO D. Results of major liver resection for large hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis. Brit J Surg 1994, 81 : 427-31.

4. TAKENAKA K, KAWAHARA N, YAMAMOTO K, ET AL. Results of 280 liver resections for hepatocellular carcinoma. Arch Surg 1996, 131 : 71-6.

5. LAMOUREUX P, BOUZARI H, VONS C, CAPUSSOTTI L, BORGONOVO G, SMADJA C, FRANCO D. Long-term results of liver resection of hepatocellular carcinoma in cirrhosis. HPB Surgery 1996, 9 (S) : 18.

6. LEE CS, SHEU JC, WANG M, HSU HC. Long-term outcome after surgery for asymptomatic small hepatocellular carcinoma. Br J Surg 1996, 83:330-3.

7. YAMAMOTO J, KOSUGE T, TAKAYAMA T, et al. Recurrence of hepatocellular carcinoma after surgery. Brit J Surg 1996, 83 : 1219-22.

8. BALSELLS J, CHARCO R, LAZARO JL, et al. Resection of hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis. Brit J Surg 1996, 83 : 758-61.

9. SHIRABE K, KANEMATSU T, MATSUMATA T, ADACHI E, AKAZA\A/A K, SUGIMACHI K. Factors linked to early recurrence of small hepatocellular carcinoma after hepatectomy : univariate and multivariate analyses. Hepatology 1991, 14: 802-5.

10. THEISE ND, SCHWARTZ M, MILLER C, THUNG SN. Macroregenerative nodules and hepatocellular carcinoma in forty-four sequential adult liver explants with cirrhosis. Hepatology 1992, 16 : 949-55.

11. FERELL L, WRIGHT T, LAKE J, ROBERTS J, ASCHER N. Incidence and diagnostic features of macroregenerative nodule vs. small hepatocellular carcinoma in cirrhotic livers. Hepatology 1992, 16 : 1372-81.

12. EL-ASSAL ON, YAMANOI A, SODA Y, YAMAGUCHI M, YU L, NAGASUE N. Proposal of invasiveness score to predict recurrence and survival after curative hepatic resection for hepatocellular carcinoma. Surgery 1997. 122 : 571-7.

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13. SHIMADA M, TAKENAKA K, TAGUCHI K, FUJIWARA Y, GION T. KAJIYAMA K, et al. Prognostic factors after repeat hepatectomy for recurrent hepatocellular carcinoma. Ann Surg 1998, 227 80-5.

14. OKADA S, SHIMADA K, YAMAMOTO J, et ai. Predictive factors for postoperative recurrence of hepatocellular carcinoma. Gastroenterology 1994, 106: 1618-24.

15. BELGHITI J, PANIS Y, FARGES 0, BENHAMOU JP, FEKETE F. Intrahepatic recurrence after resection of hepatocellular carcinoma complicating cirrhosis. Ann Surg 1991, 214 : 114-7.

16. TERRIS B, LAURENT-PUIG P, BELGHITI J, DEGOTT C, HENIN D. FLEJOU JF. Prognostic influence of clin icopatholog ic features, DNAploidy, CD44h and p53 expression in a large series of resected hepatocellular carcinoma in France. Int J Cancer 1997, 74 : 614-9.

17. LEMOINE A, LE BRICON T, SALUUCCI M, AZOULAY D, PHAM P, RACCUIA J, et al. Prospective evaluation of circulating hepatocytes by alpha-fetoprotein mRNA in humans during liver surgery. Ann Surg 1997. 226 : 43-50.

18. MAJNO PE, ADAM R, BISMUTH H, CASTAING D, ARICHE A, KRISSAT. et al. Influence of preoperative transarterial lipiodol chemoembolization on resection and transplantation for hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis. Ann Surg 1997, 226 : 688-701.

19. SITZMANN JV, ABRAMS R. Improved survival for hepatocellular cancer with combination surgery and multimodality treatment. Ann Surg 1993, 217 : 149-54.

20. YU YQ, XU DB, ZHOU XD, LU JZ, TANG ZY, MACK P. Experience with liver resection after hepatic arterial chemoembolization for hepatocellular carcinoma. Cancer 1993, 71 : 62-5.

21. HARADA T, MATSUO K, INOUE T, TAMESUE S, INOUE T, NAKAMURA H. Is preoperative hepatic arterial chemoembolization safe and effective for hepatocellular carcinoma ? Ann Surg 1996, 224 4-9.

22. WU CC, HO YZ, HO WL, WU TC, LIU TJ, PENG FK. Preoperative transcatheter arterial chemoembolization for resectable large hepatocellular carcinoma : a reappraisal. Brit J Surg 1995, 82 : 122-6.

23. KOHNO H, NAGASUE N, HAYASHI T, YAMANOI A, UCHIDA M, ONO T. HUKAYA H, KIMURA N, NAKAMURA T. Postoperative adjuvant chemotherapy after radical hepatic resection for hepatocellular carcinoma (HCC). Hepatogastroenterology 1996, 43 : 1405-9.

24. YAMAMOTO M, ARII S, SUGAHARA K, TOBE T. Adjuvant oral chemotherapy to prevent recurrence after curative resection for hepatocellular carcinoma. Brit J Surg 1996, 83 : 336-40.

25. SUENAGA M, SUGIURA H, KOKUBA Y, UEHARA J, KURUMIYA T. Repeated hepatic resection for recurrent hepatocellular carcinoma in eighteen cases. Surgery 1994, 115 : 452-7.

26. MATSUDA Y, TOSHIKAZU 1, OGUCHI Y, NAKAJIMA K, IZUKURA T. Rationale of surgical management for recurrent hepatocellular carcinoma. Ann Surg 1993, 217: 28-34.

retour

27. SHIMADA M, MATSUMATA T, TAKETOMI A, YAMAMOTO K, ITASAKA H. SUGIMACHI K. Repeat hepatectomy for recurrent hepatocellular carcinoma. Surgery 1994, 115 : 703-6.

28. MAZZFERRO V, REGALIA E, DOCI R, ANDREOLA S, PULVIRENTI 9, B077ETTI F, et al. Liver transplantation for the treatment of small hepatocellular carcinomas in patients with cirrhosis. N Engl J Med 1996, 334 : 693-9.

29. FIGUERAS J, JAURRIETA E, VALLS C, BENASCO C, RAFECAS A, XIOL X, et al. Survival after liver transplantation in cirrhotic patients with and without hepatocellular carcinoma : a comparative study. Hepatology 1997, 25: 1485-9.

30. BISMUTH H, CHICHE L, ADAM R, CASTAING D, DIAMOND T. DENNISON A. Liver resection versus transplantation for hepatocellular carcinoma in cirrhotic patients. Ann Surg 1993, 218 : 145-51.

31. MICHEL J, SUC B, MONTPEYROUX F, HACHEMANNE S, BLANC P. DOMERGUE, et al. Liver resection or transplantation for hepatocellular carcinoma ? Retrospective analysis of 215 patients with cirrhosis. J Hepatol 1997, 26 : 1274-80.

32. MARSH JW, DVORCHIK 1, SUBOTIN M, BALAN V, RAKELA J. POPECHITELEU EP, et al. The prediction of risk of recurrence and time to recurrence of hepatocellular carcinoma after orthotopic liver transplantation : a pilot study. Hepatology 1997, 26 : 44450.

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1 - Hépatectomie partielle

1.1 Sélection des malades

Chirurgie curative
Risque opératoire limité

1.2 Survie à long terme
1.3 Récidives tumorales
1.4 Facteurs prédictifs de récidive après résection hépatique pour carcinome hépatocellulaire
1.5 Prévention de la récidive

Chimio-embolisation préopératoire
Chimiothérapie systémique adjuvante
Chimiothérapie régionale hépatique adjuvante

1.6 Traitement de la récidive

2 - Transplantation hépatique

Références

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