Anomalies immunitaires et carcinogénèse hépatique

Le système immunitaire constitue un moyen de défense de l'organisme vis à vis des cellules tumorales, où le processus de carcinogénèse entraîne fréquemment l'expression de nouvelles molécules ou induit la réapparition de fonctions foetales. Plusieurs arguments suggèrent que la réponse immunitaire joue un rôle protecteur au cours de la carcinogénèse, notamment au cours de la carcinogénèse hépatique.
Au début du siècle, il a été constaté à l'autopsie de patients décédés de tuberculose une fréquence réduite de cancers, suggérant que la stimulation du système immunitaire par le bacille de Koch protégeait contre le développement de tumeurs. Le BCG reste un traitement des tumeurs de vessie (van der Meijden, 1990). Il stimule la phagocytose des antigènes par les cellules présentatrices d'antigènes (CPA). La vaccination de patients atteints de cancer colorectal par des cellules tumorales autologues irradiées, en association avec le BCG, a montré une augmentation de la médiane de survie chez ces patients (Diederichsen ACP, 1998).
A la fin des années 1950., l'immunisation de souris par des cellules tumorales irradiées a permis de les protéger contre une greffe tumorale ultérieure, suggérant l'immunogénicité de ces tumeurs. Cette technique reste une technique d'avenir, sous des formes modifiées. L'utilisation de cytokines et de cellules tumorales "éduquées" pour produire les molécules stimulantes, en vue d'augmenter l'immunogénicité de la tumeur et d'entraîner des réponses curatrices contre les tumeurs déjà établies ou des tumeurs récurrentes, constitue un projet intéressant d'immunothérapie. De premiers essais cliniques ont été réalisés (Soiffer, 1998).
Dans les années 1970, la notion d'immunosurveillance a été proposée par Burnet. Selon cette théorie, le système immunitaire a pour fonction d'éliminer les cellules devenues anormales, et un cancer peut se développer en cas de déficit immunitaire (Burnet, 1970). L'augmentation de fréquence de certains cancers chez des malades ayant un déficit de l'immunité cellulaire (SIDA ou transplantés) pourrait confirmer cette hypothèse (Tirelli, 1988 ; Penn, 1990). Cependant, les cancers observés chez les immunodéprimés sont particuliers (sarcome de Kaposi, hémopathies malignes, tumeurs cutanées) et souvent associés à des virus (EBV, HSV, papillomavirus), ce qui suggère une défaillance d'un système de surveillance anti-virale plutôt qu ' anti-tumorale. Néanmoins, le rôle d'une immuno surveillance s'exerçant contre des néoantigènes d'origine tumorale a été démontré.
Expérimentalement, la croissance tumorale évolue en 3 phases: une phase initiale de croissance, une seconde phase en plateau, puis une troisième phase d'expansion. La croissance tumorale est progressive, sans phase en plateau, chez les animaux immunodéprimés (Kruger, 1994). Cette donnée suggère que la réponse immunitaire s'exerce normalement lors de cette deuxième phase, permettant de limiter la croissance tumorale. La reprise de l'évolutivité pourrait correspondre à l'apparition de mécanismes d'échappement à la réponse immune. Ainsi, l'apparition de tumeurs, leur développement loco-régional et l'implantation de métastases sont probablement limitées par le système immunitaire de l'hôte.

Rôle de la réponse immunitaire au cours des cancers

1. Les antigènes tumoraux

La principale méthode utilisée pour identifier des antigènes tumoraux spécifiques consiste à obtenir des clones de lymphocytes T cytotoxiques (LTc) dirigés contre une lignée tumorale, puis à sélectionner des sous-lignées qui ne sont plus lysées par ces LTc. Le premier antigène tumoral ainsi isolé était associé à un mélanome humain et a été appelé MAGE-1 (melanoma antigen)(Van der Bruggen, 1991). MAGE-1 est exprimé dans 40 % des mélanomes, mais également dans d'autres tumeurs (poumon, sein, tumeurs neuroendocrines). Cet antigène est codé par un gène appartenant à une famille de 12 gènes qui ne sont pas exprimés dans les tissus normaux, ce qui implique leur possible utilisation en tant que cibles dans le cadre d'une immunothérapie anticancéreuse.
D'autres antigènes tumoraux spécifiques de tumeurs ont été identifiés tels que Mart 1. tyrosinase, gp1OO (mélanome), MUC1 (sein, pancréas), ras muté (pancréas, colon), p53 muté (thyroïde, poumon, CHC) (Rosenberg, 1996 ; Boon, 1997). Ces néoantigènes peuvent être classés en plusieurs catégories :

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(a) des produits de gènes normaux souvent exprimés dans des cellules embryonnaires (alpha-foetoprotéine, antigène carcinoembryonaire) ou dans des sanctuaires immunologiques (testicule, placenta), et réexprimés dans des cellules cancéreuses. C'est le cas des molécules des familles MAGE, GAGE, BAGE, RAGE ;
(b) des antigènes de différenciation exprimés sur des cellules normales (tyrosinase, Mart 1, gp100), surexprimés dans des cellules tumorales et reconnus par les lymphocytes T anti-tumoraux ou par des anticorps (Watanabe, 1982). Ceci suppose qu'une rupture de tolérance peut s'établir dans certaines situations tumorales ;
(c) des glyc protéines h oglycosylées dans les cellules tumorales ; cette perte de résidus glucidiques démasque des déterminants antigéniques protéiques, cibles de cellules T cytotoxiques. C'est le cas de la mucine MUC1, dont la forme hypoglycosylée est trouvée sur les cellules de cancers du sein ou du pancréas (Agrawal, 1998);
(d) des protéines codées par des virus infectant les cellules tumorales. C'est le cas de protéines E6/E7 de papillomavirus dans les cancers du col de l'utérus, des antigènes du virus d'Epstein-Barr dans les lymphomes (Niedobitek, 1997), des antigènes du virus de l'hépatite B et C dans le CHC (Shouval, 1985 ; Koziel, 1993);
(e) des antigènes tumoraux dérivant de gènes mutés au cours de la transformation tumorale : les protéines provenant de mutations de ras et de p53 (Appleman, 1995), de cyclines (Covini, 1997) ou de molécules d'adhésion peuvent être reconnues par le système immunitaire. Des anticorps dirigés contre p53 ou ras sont présents dans le sérum de patients atteints de cancers (Wolkmann 1993, Angelopoulou 1997); les épitopes reconnus sur ces oncogènes ne sont pas toujours spécifiques des formes mutées de ces protéines, ce qui suppose une rupture de tolérance (Schichtholz, 1992). La mutation K-ras est un évènement précoce au cours de la carcinogénèse colique ; elle induit l'apparition de peptides présentés à la surface des cellules tumorales par des molécules HLA de classe 11, qui induisent une réponse immunitaire anti-tumorale (Norheim Andersen, 1996).

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2. Les mécanismes de défense antitumorale

La surveillance immunitaire implique une reconnaissance spécifique des cellules cancéreuses et leur élimination par des lymphocytes T, des cellules non spécifiques (macrophages, cellules NK) ou des anticorps. La démonstration d'une immunosurveillance anticancéreuse repose, chez l'homme, sur des études en immunohisto chimie. Les résultats montrent la présence de LTc au contact de la tumeur, dans un modèle de régression spontanée du mélanome et prouvent ainsi l'existence d'une réponse immunitaire locale, associée à la régression tumorale (Mackensen A, 1994).

2.1. Lymphocytes T. Les LTc tuent les cellules néoplasiques ou infectées par des virus après avoir reconnu à leur surface des peptides antigéniques liés aux molécules du CMH de classe I.
Le phénotype des lymphocytes infiltrant (tumor-infiltrating lymphocytes, TIL) les tumeurs hépatiques humaines est surtout CD3+ (70-80%) ; l'expression des marqueurs CD25 et HLA-DR (activation lymphocytaire) et CD45RO (mémoire) est plus importante dans les TIL que dans le sang périphérique, et supérieure dans le CHC par rapport aux métastases. L'infiltration par les lymphocytes T est importante dans les tumeurs primaires et plus faible au niveau de leurs métastases (loachim, 1991).
Les LTc tuent leurs cellules-cibles par deux mécanismes de cytolyse indépendants. Le premier dépend de la sécrétion polarisée de protéines stockées dans des granules, incluant la perforine et les granzymes, qui entrainent la mort des cellules-cibles par rupture de la membrane et cassure de l'ADN. Le second système cytolytique fait appel à l'interaction de Fas-Ligand (Fas-L), sur la cellule effectrice, avec son récepteur Fas sur la cellule-cible, entrainant la mort de la cellule-cible par apoptose. Les expressions de Fas-L et de la perforine semblent essentielles à l'activité cytolytique des LTc (van den Broek, 1996) et les activités de ces deux voies sont dépendantes du calcium extracellulaire.
Dans le mélanome, la fréquence de ces LTc anti-tumoraux est importante (Mackensen, 1994). Les TIL sont donc des cellules activées et mémoires, possiblement dirigées contre des épitopes tumoraux présentés par des molécules du CMH. Leur présence a également été démontrée dans les tumeurs primaires hépatiques (Shimizu, 1992) ; ils entrainent la mort de leurs cellules-cibles par apoptose. L'existence de LTc spécifiques de tumeurs et restreints par les antigènes HLA de classe I a permis l'identification de la majorité des antigènes tumoraux, ce qui suggère que ce mécanisme est essentiel dans l'immunité antitumorale.

2.2. Monocytes /macrophages et cellules Natural Killer (NK). Expérimentalement, les cellules de Kupffer et les cellules NK hépatiques limitent la croissance des cellules tumorales arrivant dans le foie (Bayon 1996, Roh 1992, Shiratori 1995). La stimulation des cellules de Kupffer et des NK réduit la croissance de métastases induites par l'injection portale de cellules d'adénocarcinome colique et augmente la survie des souris (Roh, 1992). La stimulation des cellules de Kupffer par l'injection intrahépatique de cellules tumorales (irradiées ou non), par le LPS, ou par un extrait de Mycobacterium., réduit la croissance des métastases induites par l'injection portale de cellules d'adénocarcinome colique, favorise l'infiltration tumorale par des macrophages activés, et augmente la survie chez le rongeur (Bayon 1996, Thomas 1995). L'injection de chlorure de gadolinium ou d'un anticorps anti-asialo GM1 (bloquant les NK et les macrophages, respectivement) a l'effet inverse (Bayon 1996, Thomas 1995). La surveillance immunitaire antitumorale contre les tumeurs CMH-négatives repose sur les NK et l'expression de perforine est essentielle à l'activité de ces cellules (van den Broek 1996).
Chez l'homme, la dépression de l'activité lymphokine-activated killer (LAK) est un élément prédictif de la survenue de CHC (Saibara, 1993).

2.3. Cellules endothéliales. Les cellules endothéliales participent à la réponse anti-métastatique en produisant du NO localement (Rocha, 1995). Cette réponse est T-dépendante. Le lymphocyte functionassociated antigen-1 (LFA-1) joue un rôle dans l'invasion de l'endothélium par les cellules lymphomateuses, et un anticorps anti-LFA-1 (alpha subunit) inhibe le développement expérimental de métastases (Harning, 1993).

2.4. Cytokines. Le rôle bénéfique des cytokines dans la réponse immunitaire antitumorale est suggéré par des tentatives d'immunothérapie non-spécifiques, expérimentales et cliniques.
L'interleukine-2 (IL-2) active LTc, cellules NK et LAK (Grimm, 1983). Chez la souris, IL-2 inhibe la croissance de nombreuses tumeurs primaires et métastatiques. Contrairement aux traitements classiques (chimio- et radiothérapie), l'immunocompétence de l'hôte est nécessaire à l'activité de l'IL-2 (Tartour E, 1992), suggérant qu'elle intervient surtout en augmentant l'activité immunitaire antitumorale, et non pas par un effet direct sur les cellules malignes. D'autre part, l'expression du récepteur de l'IL-2 a été détectée à la surface des hépatocytes de rat. L'interaction de l'IL-2 avec son récepteur diminue l'expression de plusieurs cytochromes P450, enzymes impliquées dans la biotransformation des xénobiotiques au cours de la carcinogénèse. Ceci implique un possible effet antitumoral direct de l'IL-2 au cours du développement d'une tumeur hépatique (Tinel, 1995).
Les interférons (IFN) augmentent les processus de défense immunitaire de façon non spécifique, permettant d'éliminer les cellules anormales de manière précoce (Kawade, 1991). In vivo, l'effet immunostimulant semble l'effet antitumoral le plus important de l'IFN . In vitro, l'IFNa et l'IFNy inhibent la croissance tumorale in vitro de façon synergique (Sayers, 1990).
L'IL-12 inhibe la croissance de carcinomes, sarcomes, mélanomes et lymphomes chez la souris. De nombreuses autres cytokines, incluant TNF a IL-1, IL-4 et IL-6 diminuent l'expression de plusieurs cytochromes P450 dans les hépatocytes de rat et d'homme en culture primaire, ce qui implique leur rôle potentiel dans la réponse antitumorale au cours de la carcinogénèse (Abdel-Razzak, 1993). De même, IL8 et GM-CSF (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor) sont des médiateurs importants de linflammation et de la réponse immune dans les maladies chez l'homme. La mesure de ces cytokines dans le sérum de patients atteints de CHC et d'hépatite C chronique active a montré une augmentation des taux par rapport aux témoins, suggérant un rôle de ces cytokines dans la défense de l'hôte au cours de la maladie (al-Wabel, 1995).

Mécanismes d'échappement à la réponse immunitaire

Le non-rejet des cellules tumorales peut s'expliquer par des phénomènes d'échappement à la réponse immunitaire. Plusieurs mécanismes d'échappement sont connus : réduction de l'expression des molécules HLA, production de facteurs de croissance, production de facteurs immunosuppresseurs, réduction des mécanismes d'apoptose.

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1. Réduction d'expression des molécules HLA

La perte d'expression du CNIH, présentoir des peptides antigéniques, est un mécanisme d'échappement à la réponse immunitaire qui apparaît précocément dans la carcinogénèse colique (Tsioulias, 1992). Les acides biliaires peuvent jouer un rôle en modulant l'expression du CMH (Arvind 1994, Rigas 1994). Dans le foie, un mécanisme similaire est probablement en cause. En effet, les lignées de CHC présentent une réduction d'expression des molécules HLA-B et C et des transporteurs de peptides (TAP 1 et 2) (Kurokohchi, 1996).

2. Production de facteurs de croissance et d'angiogénèse

L'IL-6 est une cytokine plëiotropique qui possède un large spectre d'action dans diverses conditions pathologiques. Elle est produite et métabolisée dans le foie. Plusieurs lignées de CHC de rat sécrètent de l'IL-6. L'IL-6 joue également un rôle autocrine sur la production de protéines de l'inflammation ; sa sécrétion est augmentée par le LPS et bloquée par la dexaméthasone (Baffet, 1991). Une étude récente a montré que le taux sérique d'IL-6 est plus élevé chez les patients atteints de CHC que chez les témoins, et qu'il existe une corrélation entre taille du CHC et taux d'IL-6 (Malaguarnera, 1996). Ces résultats suggèrent que l'IL-6 est capable d'influencer la progression du CHC en agissant comme un facteur de croissance tumorale autocrine.
La carcinogénèse peut également être favorisée par des cytokines possédant une activité de facteur de croissance, telles qu'IL-1, IL-2, IL-3, GM-CSF, et IL-9 (Michiel, 1992). Des aberrations au niveau de l'expression des récepteurs tels que l'EGF (verB) et au niveau des mécanismes de signalisation peuvent favoriser la croissance tumorale. Un récepteur au PDGF n'est normalement présent que sur les cellules d'origine mésenchymateuse ou gliale. Ce récepteur peut être exprimé par des cellules de cancer pulmonaire, et le PDGF augmente in vitro leur croissance (FitzerAttas 1993).

3. Production de facteurs immunosuppresseurs

L'IL-10, cytokine immunosuppressive et anti-inflammatoire, est produite par certains cancers. Cette production pourrait limiter la réponse immunitaire antitumorale. Cependant, la transfection d'une lignée de mélanome par l'IL-10 a donné un résultat contraire à celui attendu (augmentation de la réponse inflammatoire antitumorale) (Gérard, 1996).
Le TGF b favorise l'angiogénèse et possède un effet immunosuppresseur. Il est produit par certains CHC, et son taux sérique est alors élevé ; le taux de TGF b est corrélé à la vascularisation de la tumeur dans le CHC (Ito, 1995). Une sécrétion de TGF b responsable d'une immunosuppression, a également été constatée dans un cas d'hémangiome (Ito, 1997). Le TGF b est hyperexprimé dans le cancer de la prostate (Steiner, 1995).
Un autre mécanisme d'échappement est lié à l'induction de molécules inhibitrices de l'activation des lymphocytes Tc et NK. Les "Killer Inhibitory Receptors" (KIR) ont pour fonction de protéger les cellules de réactions autoimmunes (Lanier, 1997). Ils reconnaissent des déterminants monomorphes de molécules HLA de classe 1 et délivrent alors un signal négatif à la cellule. Chez des patients atteints de mélanome, qui avaient répondu à un traitement d'immunothérapie, la récidive était associée à l'apparition sur les cellules Tc de molécules KIR reconnaissant les molécules HLA présentes sur les cellules tumorales de la récidive (Ikeda H, 1997).
Enfin, dans une lignée lymphomateuse hautement métastatique, une des protéines immunosuppressives a été purifiée (PM 70,000). Cette lignée inhibait la prolifération lymphocytaire, l'activité NK et LAK, et la production d'IL-2, alors qu'une lignée dérivée, peu métastatique, n'avait pas ces effets (Hao, 1993).

4. Réduction des mécanismes d'apoptose

L'apoptose peut limiter la croissance tumorale. La résistance à l'apoptose est un mécanisme permettant à certaines tumeurs d'échapper à cette limitation (Payne, 1995).
Le CHC perd généralement l'expression de CD95, constitutivement exprimé par les hépatocytes normaux (Strand, 1996). En immunohistochimie, l'expression membranaire de Fas est moins importante dans le CHC que dans le foie normal (Higaki, 1996). Dans certains cas, les hépatocytes expriment aussi une isoforme de Fas qui inhibe l'apoptose (Krams, 1998). Ces mécanismes pourraient permettre aux cellules tumorales d'échapper à la destruction par les LTc et les NK. CD95L est au contraire anormalement exprimé par les cellules tumorales, surtout au niveau des métastases, et sur des lignées d'adénocarcinome colique, alors qu'il n'est pas exprimé sur les cellules normales (O'Connell 1996, Shiraki 1997, Strand 1996).
L'expression de Fas-L permettrait aux cellules tumorales d'induire la mort des lymphocytes qui l'infiltrent. Cette expression pourrait être un mécanisme important d'échappement à l'immunosurveillance (Hahne, 1996) et à la dissémination métastatique.
La réponse T-cellulaire limite la croissance tumorale dans l'histoire initiale des cancers, en éliminant les cellules cibles par apoptose. Cette réponse devient inefficace dans les stades avancés. Le développement d'une membrane basale épaisse, empêchant l'accès des cellules immunitaires aux cellules épithéliales tumorales pourrait constituer un des mécanismes de résistance tumorale (Ubirajara-Garcia, 1992).

Déficit immunitaire et cancers

1. Etiologie du déficit immunitaire au cours des maladies du foie

De nombreux facteurs peuvent induire un déficit de l'immunité cellulaire (tableau 1). Les déficits immunitaires augmentent le risque d'infection virale et les virus, directement ou par le biais d'une réponse inflammatoire chronique, sont des carcinogènes puissants (Mayer, 1994). Les infections persistantes par le virus EBV favorisent les proliférations lymphocytaires polyclonales ; l'hyperstimulation du système immunitaire par les infections persistantes augmente le nombre d'évènements mutagènes. Le VHC est hépato- et lymphotrope. Il peut évoluer vers un CHC ou une prolifération chronique, bénigne Blymphocytaire qui peut évoluer vers un lymphome non-Hodgkinien (Ferri, 1997). Ainsi, la vaccination contre ces virus est un élément important de la lutte anti-cancéreuse (Mayer, 1994).

2. Effet sur la croissance tumorale

L'angiogénèse se définie comme la formation de nouveaux vaisseaux et la croissance tumorale est dépendante de ce phénomène. Chez des souris soumises à des inhibiteurs d'angiogénèse, les métastases du poumon montrent une croissance plus rapide lorsque l'inhibition de l'angiogénése est levée (Holmgren, 1995). Une protéine endogène telle que l'endostatine semble inhiber l'angiogénèse et la croissance tumorale, favorisant ainsi la dormance des métastases (O'Reilly, 1997).

3. Le phénomène de dormance des métastases

Les tumeurs malignes présentent parfois de longs intervalles de "dormance" avant de métastaser et les métastases établies peuvent régresser spontanément (Wheelock, 1981). Les deux phénomènes semblent, au moins partiellement, sous l'influence du système immunitaire. En effet, les tumeurs malignes observées chez les sujets immuno-déficients, en particulier les malades du SIDA, métastasent plus précocement que chez les sujets sains, et dans des organes habituellement non affectés (Ioachim, 1987).
Les cellules métastatiques dormantes ont le même taux de prolifération que les cellules métastatiques croissantes alors que leur taux d'apoptose est trois fois supérieur à celui des cellules croissantes. Les inhibiteurs de l'angiogénèse contrôlent la croissance métastatique par induction indirecte du taux d'apoptose dans les cellules tumorales (Holmgren, 1995). la suppression des mécanismes d'apoptose dans les cellules dormantes pourrait être due à la perte d'expression de la DAP kinase, enzyme impliquée notamment dans l'apoptose induite par l'IFN-y (Inbal, 1997). Les cellules dormantes montrent également une réduction du taux d'expression du récepteur de l'urokinase, coincidant aussi avec une diminution de l'invasion tumorale (Yu, 1997).
La perte du caractère "dormant" des cellules métastatiques semble influencée par l'immunosuppression et la régénération hépatique. En effet, Panis et al ont montré, chez le rat BDIX ayant reçu une injection de cellules de carcinome de côlon DHDK12 dans le foie, que ces micrométastases restaient dormantes à 8 semaines dans les contrôles, et se développaient chez les rats soumis à une immunosuppression par la ciclosporine A ou ayant subit une hépatectomie de 70% (Panis, 1992).

Implications dans le traitement du CHC (en dehors de la transplantation)

1. Prévention de la carcinogénèse : l'interféron

Les études cliniques utilisant les interférons reposent surtout sur le traitement du cancer avancé. Néanmoins, de récentes études ont montré que le traitement des lésions prénéoplasiques avec l'interféron a a plus de succès que celui des tumeurs avancées (Hrélia, 1997). Ces études ont longtemps été limitées aux modèles expérimentaux tels que la souris transgénique développant un CHC (Merle, 1997), mais le rôle de la réponse immunitaire lors des phases précoce et de latence de la carcinogénèse n'est pas encore bien connu (Yron, 1986). Néanmoins, quelques études rapportent les effets du traitement par l'IFNa dans le développement d'un CHC chez les patients atteints d'hépatite chronique virale C. Les résultats rapportent un risque de CHC significativement plus élevé chez les hommes que chez les femmes, chez les sujets âgés et chez les patients non-répondeurs à l'IFNa (Kasahara, 1998 ; Mazzella, 1997). Le même effet préventif de l'IFNa a été observé chez les patients ayant une cirrhose B (Ikeda, 1998).
Les interférons augmentent l'activité des cellules cytotoxiques, notamment des NK (Pillai, 1990). De plus, il est bien établi que la bioactivation est une étape de base de la carcinogénèse chimique et que le système des cytochromes P450 joue un rôle clé dans cette étape (Miller, 1981 ; Harris, 1991). Or les interférons, aussi bien que les inducteurs des interférons, peuvent diminuer l'activité enzymatique des cytochromes P450 impliqués directement dans la biotransformation des médicaments et des xénobiotiques (Donato, 1993). Ces deux arguments pourraient en partie expliquer le rôle des interférons dans la réponse immunitaire au cours de la phase précoce de la carcinogénèse et les interférons demeurent des candidats adéquats pour l'immunoprévention des cancers (Tanneberger, 1996).

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2. Immunothérapie non spécifique

2.1 Traitement par les interleukines.

-Traitement par l'IL-2. L'IL-2 a été utilisée dès 1985 chez l'homme. Des réponses cliniques objectives ont été constatées chez 15 à 25 % de patients atteints de mélanomes ou de cancers du rein (Tartour E, 1992). Les premiers essais cliniques, utilisant l'IL-2 à fortes doses, ont été marqués par un syndrome de fuite vasculaire avec hypotension systémique et oedèmes (Lotze, 1986). Les protocoles cliniques utilisant l'IL-2 à faible dose avaient une toxicité réduite (Sleijfer, 1992), mais leur efficacité reste controversée. La perfusion artérielle hépatique d'IL2 chez le chien a induit la prolifération lymphocytaire et augmenté l'activité antitumorale intrahépatique (Ohnishi, 1993). Cette technique a été réalisée ensuite chez des patients atteints de métastases de cancers colorectaux. L'IL-2 associée au 5-FU a induit une réponse de 76%, et une survie médiane de 24 mois chez ces patients. Il existait une infiltration hépatique de lymphocytes autour des cellules cancéreuses (Okuno, 1993).
-Génération de LAK par traitement extracorporel de lymphocytes par l'IL-2. Des cellules LAX générées in vitro par incubation de lymphocytes T périphériques ou infiltrant les tumeurs (TIL) avec l'IL-2, peuvent être utilisées en association avec de l'IL-2 à faible dose. Dans une étude prospective randomisée de phase III, l'efficacité de cette immunothérapie adoptive avec IL-2 et LAK combinés à une chimio- ou une radiothérapie a été établie chez 174 patients atteints d'un cancer du côlon déjà opérès, en termes de survie (Kimura, 1997). L'absence de toxicité de cette immunothérapie adoptive devrait permettre son développement.
- IL-2 + IFN a. Dans les tumeurs du rein et dans le mélanome, des taux de réponse clinique de 10-15 % ont été obtenus avec l'IFN a en monothérapie. L'IL-2 à forte dose associée à l'IFNa donnait une réponse supérieure (18,6 %) à chaque cytokine employée seule dans le cancer du rein (Négrier, 1996) et l'association IL-2 + IFN a + 5-FU permettait d'obtenir un taux de réponse clinique de 39 %, supérieur à celui des cytokines seules (Fridman, 1997).
- IL-2+IL-12. In vitro, une synergie entre l'IL-2 et l'IL-12 a été montrée. L'IL-2 augmente l'expression du récepteur à l'IL-12 sur les cellules T et NK et potentialise l'effet de l'IL-12 pour la production d'IFN y et l'activité cytotoxique des cellules T. In vivo, l'administration simultanée d'IL-2 et d'IL-12 permet d'obtenir des régressions de tumeurs du rein primaires ou métastatiques de façon plus efficace qu'avec chaque cytokine seule (Wigginton, 1996).
- Traitement par d'autres cytokines De nombreuses cytokines (IL-6, IL-7, TNF a IL-10) ont une activité anti-tumorale dans des modèles expérimentaux. La toxicité du TNF a a conduit à développer des dérivés conservant leur activité anti-tumorale avec une toxicité diminuée (Marr RA, 1997). L'administration d'IL-6 chez l'homme a permis d'observer des réponses cliniques objectives dans un faible nombre de cas, mais des progressions tumorales ont également été décrites (Ravoet, 1994). Cet effet paradoxal est probablement lié à l'effet de facteur de croissance sur les hépatocytes de cette cytokine.
- Transfection par des cytokines. La transfection de tumeurs par certaines cytokines permet de réduire leur pouvoir tumorigène et d'augmenter leur immunogénicité (Cao 1996, Michiel 1992). L'immunisation d'animaux avec ces tumeurs transfectées protège dans certains cas contre la prise tumorale ultérieure de la tumeur parentale. L'obtention de concentrations locales élevées de cytokines au site tumoral, même si la cytokine n'est pas sécrétée par la tumeur elle-même, peut reproduire le même effet (Schmidt-Wolff, 1995). Dautre part, l'injection intraveineuse d'un adénovirus recombinant codant pour un antagoniste de l'IL-6 permet d'inhiber la bioactivité de l'IL6 et de bloquer la prolifération IL-6-dépendante de cellules de myelome chez la souris. Cette étude ouvre des voies pour la thérapie génique du cancer (Saggio, 1997). Chez l'homme, l'introduction directe, dans un mélanome HLA-B7-négatif de l'ADNc d'HLA-B7, a induit une réaction allogénique contre la molécule HLA allogénique, permettant d'induire des lymphocytes T antitumoraux et quelques réponses objectives (Nabel, 1993). L'induction d'une réaction inflammatoire non spécifique peut donc contribuer à recruter des effecteurs anti-tumoraux spécifiques.
La transfection par des gènes de cytokines de cellules tumorales autologues irradiées peut améliorer le traitement. Dans une étude de phase I, l'efficacité d'une vaccination par des cellules de mélanome autologues, irradiées et capables de sécréter du GM-CSF a été suggérée chez 11/16 patients, chez qui la vaccination stimulait l'immunité antitumorale, cellulaire et humorale, et induisait une réponse antitumorale (Soiffer, 1998).
- Autres immunostimulants. L'immunothérapie par Propionibacterium permet d'induire des effets antimétastatiques chez la souris. Une immunostimulation préopératoire a été testée dans un essai contrôlé dans le cancer colorectal. Des effets bénéfiques sur la survie, la récidive et les métastases ont été constatés dans les stades précoces de la maladie (I et II) mais pas dans les stades HI et IV (Isenberg, 1995). Un extrait de Mycobacterium bovis, capable de stimuler les réponses T- et B cellulaires, associé à une immunisation par des cellules tumorales irradiées, a permis de limiter expérimentalement la croissance tumorale en favorisant l'infiltration tumorale par des macrophages activés (Maes, 1995). Le lévamisole augmente l'activité cytotoxique des cellules hépatiques non parenchymateuses contre les cellules cancéreuses chez la souris (Johnkoski, 1992) et chez des patients atteints de CHC non résécables (Kountouras, 1995).

3. Immunothérapie spécifique.

La caractérisation des antigènes tumoraux permet d'envisager des protocoles d'immunothérapie spécifique. Les protocoles de vaccination cherchent à obtenir, après immunisation, des lymphocytes T CD8+ spécifiques de peptides tumoraux. Les lymphocytes CD8+ semblent en effet être les principales cellules spécifiques effectrices de la réponse cellulaire antitumorale.

- Peptides. Une vaccination peptidique (peptide dérivé d'un antigène tumoral muté d'une tumeur pulmonaire murine associé à l'adjuvant incomplet de Feund) a permis d'obtenir une protection contre la progression tumorale (Mandelboim, 1995). Chez l'homme, l'injection du peptide MAGE 3 sans adjuvant a entrainé des réponses cliniques partielles chez des patients atteints de mélanome (Marchand, 1995). La présence de LTc dirigés contre le peptide immunisant n'a pu être établie, ce qui suggère l'existence d'autres mécanismes de défense anti-tumorale. D'autres données indiquent que l'injection de peptides tumoraux peut provoquer une tolérance secondaire à une délétion de clones T spécifiques de ce peptide, avec, comme conséquence une progression tumorale (Toes, 1996), ce qui conduit à la plus grande prudence dans ces essais.
- Vecteurs viraux et plasmidiques. Les virus, qui introduisent des antigènes dans le cytosol des cellules et permettent leur présentation par les molécules HLA de classe I. sont de bons candidats pour devenir des vecteurs d'antigènes tumoraux. L'introduction de l'antigène carcinoembryonnaire (ACE) dans le virus de la vaccine a permis d'induire chez l'homme des LTc dirigés contre des peptides dérivés de PACE (Tzang, 1995). Chez la souris, une immunisation avec ce vecteur recombinant a entrainé la régression de tumeurs exprimant PACE. Le traitement de patientes présentant des cancers du col de l'utérus avec des virus de vaccine recombinants produisant des protéines E6/E7 de papillomavirus 16 et 18 fait l'objet de protocoles de phase I (Borysiewicz, 1996). Une même approche est utilisée pour vacciner contre les antigènes ACE ou MUCI, dans le cancer du côlon et du sein (Schlag, 1996). Différents virus (vaccine, adénovirus, rétrovirus, poxvirus) sont à l'étude dans les protocoles de vaccination. L'inoculation de plasmides codant pour différents types de protéines induit à la fois une réponse cellulaire et une réponse humorale (Spooner, 1995).
- Adjuvants à la vaccination. Les cytokines peuvent favoriser l'induction d'une réponse immune spécifique. L'injection d'IL-12 associée à la protéine p53 mutée permet d'induire des LTc contre cette protéine et protège contre le développement de sarcomes exprimant cette protéine (Noguchi, 1995). Des protéines de fusion constituées de l'idiotype exprimé à la surface de lymphomes, associées à différentes cytokines (GM-CSF, IL-2, IL-4) seraient plus efficaces pour induire une immunité anti-tumorale que l'idiotype seul (Chen T, 1995). Les ADNc de cytokines peuvent être introduits dans les vecteurs viraux associés à l'antigène tumoral d'intérêt. L'immunisation de souris avec un virus recombinant vaccine-ACE a entrainé une régression tumorale chez 20 % des souris ; l'association à l'IL-2 a donné un taux de réponse de 70 %.
Les cellules malignes transformées, d'homme et de rongeur, expriment des protéines spécifiques de tumeur ou associées à celle-ci, qui peuvent fonctionner comme des cibles antigéniques pour le système immunitaire de l'hôte. D'autre part, les cellules dendritiques, APCs les plus efficaces, peuvent être utilisées en tant qu'adjuvants naturels ou comme véhicules d'antigènes pour produire une immunité tumorale cellulaire (DeMatos, 1998). Dans une étude récente, réalisée chez la souris, des préparations associant des cellules de mélanome irradiées et des cellules dendritiques ont permis d'induire une immunité cellulaire antitumorale (Wang, 1998).

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4. Implications dans la transplantation

4.1 Cancers de novo après transplantation

La fréquence des cancers est élevée chez les transplantés (Penn, 1990). Leur fréquence augmente avec le temps : chez le transplanté rénal, le risque global est estimé à 14 % à 10 ans et à 40 % à 20 ans (London, 1995). Les cancers observés après transplantation (London 1995, Penn 1990) sont des lymphomes (20 %), des cancers cutanés, des sarcomes de Kaposi, des cancers uro-génitaux (rein, vessie, col utérin, testicule, ovaire). Ils surviennent précocément après la transplantation (6 mois - 1 an). Une grande partie de ces cancers est induite par des virus, témoin d'une déficience du système immunitaire antiviral. Dans une étude récente portant sur 231 transplantés rénaux, l'utilisation de doses plus faibles de ciclosporine (concentration sanguine résiduelle 75 à 125 ng/ml) était associée à un risque plus faible de cancer (23/116 versus 37/115) mais à une fréquence plus forte de rejets (9/116 versus 1/115) par rapport à un groupe recevant des doses normales ou hautes de ciclosporine (concentration sanguine 150 à 250 ng/ml)(Dantal, 1998).Le facteur favorisant la carcinogénèse semble davantage lié au degré de l'immunosuppression qu'au choix de l'immunosuppresseur (Lang, 1994).

- Syndrômes lymphoprolifératifs (SLP). Le virus EBV est responsable de SLP de type B chez les immunodéprimés, le mécanisme étant probablement lié à la prolifération viro-induite des lymphocytes B associée à la réduction de l'immunosurveillance par les lymphocytes T. Les SLP sont plus fréquents chez l'enfant que chez l'adulte (5%, environ, vs moins de 1 %). Le rôle favorisant de l'immunosuppression est bien établi (Sokal 1993, Swinnen 1990). Les SLP après TH ont un mauvais pronostic (50% de mortalité) (Sokal, 1993). La présence d'immunoglobulines mono- ou oligoclonales à limmunofixation, souvent fluctuantes, a été détectée dans 8 à 18 % des cas après TH (Peest 1988, Pham 1994), après une médiane de 6 mois. Ce type d'anomalie, qui témoigne de la présence de clones anormaux de lymphoplasmocytes, pourrait être un facteur prédictif de SLP (Peest 1988, Pham 1994), surtout dans les formes où l'immunoglobuline monoclonale est persistante.
- Sarcome de Kaposi. L'incidence du sarcome de Kaposi est élevée après TH. Globalement, le sarcome de Kaposi apparaît 6 mois après la transplantation. Le pronostic global est médiocre: 34 % des patients sont décédés, en moyenne 32 mois après le diagnostic ; il s'agissait essentiellement des sujets ayant une atteinte viscérale (Farge, 1993).

4.2 Cancers traités avant la transplantation

De nombreuses tumeurs peuvent avoir de longues périodes de dormance (années), et des métastases peuvent régresser spontanément ; ces deux phénomènes peuvent être altérés par le traitement immunosuppresseur, qui semble "réveiller" les tumeurs ou les micrométastases dormantes (Ioachim, 1991). Le mécanisme permettant d'expliquer ce phénomène pourrait être une rupture de "tolérance".
La récidive des cancers pourrait donc être facilitée par les traitements immunosuppresseurs. Trois groupes de cancers peuvent être individualisés en fonction du risque de récidive après transplantation (Penn, 1993) : un groupe à faible risque (0 à 10 %) : cancer du rein asymptomatique, lymphome, cancer du testicule, cancer du col utérin et cancer de la thyroïde ; un groupe à risque intermédiaire (11-25 %) : cancer du corps utérin, tumeur de Wilms, cancer du côlon, cancer de la prostate, et cancer du sein ; un groupe à haut risque (> 26 %) cancer de la vessie, sarcomes, mélanome, autres cancers cutanés, cancer du rein symptomatique et myélome. Plus le délai entre le traitement du cancer et la transplantation est bref, plus le risque de récidive est élevé. Le délai minimal d'attente après le traitement d'un cancer avant de réaliser une transplantation doit être d'au moins deux ans pour les cancers à haute malignité (mélanomes, cancers du sein, cancers colo-rectaux en particulier) ; seuls, certains cancers particuliers n'ont pas besoin de délai d'attente : cancers du rein asymptomatique, carcinome in situ ou petit cancer unique, cancer de vessie de faible malignité, cancer basocellulaire (Dousset 1995, Penn 1993).

Conclusion

Le plus répandu des cancers primaires du foie reste le CHC, attribué dans 80% des cas aux virus B ou C. Ainsi, l'infection persistante par le VHB constitue un facteur essentiel dans le développement du CHC et la protection contre ce virus par la vaccination est essentielle (Zuckerman, 1997). Les recherches d'un vaccin contre l'hépatite C sont en cours. Des essais d'immunisation génétique chez la souris ont fait l'objet d'une étude récente. Ils montrent l'induction d'une réponse immunitaire cellulaire de l'hôte contre les protéines non structurales du VHC et offrent de nouvelles perspectives dans le développement d'un vaccin contre l'infection par le VHC (Encke J, 1998).
En prévention, l'interféron pourrait constituer une possibilité de traitement du cancer. Cette molécule apparaît dans ce domaine beaucoup plus efficace que dans le traitement des cancers avancés (Tanneberger, 1996), et semble prévenir le développement du CHC chez les patients atteints de cirrhose hépatitique.
La vaccination avec des cellules tumorales comme source d'antigènes offre des possibilités de traitement. La réponse de l'hôte à cette forme de vaccination s'est avérée plus élevée lorsque les cellules tumorales immunisantes étaient transduites par des gènes codant pour des cytokines ou d'autres molécules impliquées dans la régulation des réponses immunes (Pardoll, 1998). L'immunothérapie apparaît donc prometteuse, sous différentes formes, dans la prévention et le traitement de nombreux cancers, et en particulier du CHC.

Tableau 1

Facteurs induisant un déficit de l'immunité cellulaire	Mode d'action	Référence
alcool	- effet sur les mécanismes de réparation de l'ADN - effet immunosuppresseur - réduit la réponse T cellulaire contre le virus de l'hépatite B	Mufti, 1992 Geissler, 1997
stress	- réduit l'activité cytotoxique des TIL chez le rongeur	Sekiya, 1991
transfusion sanguine	- anomalies immunitaires persistantes	Fujimoto, 1997 Aufeuvre, 1994
ciclosporine	- effet immunosuppresseur - favorise la croissance des tumeurs préexistantes et le développement des tumeurs induites par un carcinogène -augmente la production de métastases induites par injection de cellules tumorales coliques	Yabu, 1991 Suzaki, 1995
irradiation	- effet immunosuppresseur - induit une réponse T suppressive	Kripke, 1994

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Rôle de la réponse immunitaire au cours des cancers

1. Les antigènes tumoraux
2. Les mécanismes de défense antitumorale

2.1. Lymphocytes T
2.2. Monocytes /macrophages et cellules Natural Killer (NK).
2.3. Cellules endothéliales
2.4. Cytokines

Mécanismes d'échappement à la réponse immunitaire

1. Réduction d'expression des molécules HLA
2. Production de facteurs de croissance et d'angiogénèse
3. Production de facteurs immunosuppresseurs
4. Réduction des mécanismes d'apoptose

Déficit immunitaire et cancers

1. Etiologie du déficit immunitaire au cours des maladies du foie
2. Effet sur la croissance tumorale
3. Le phénomène de dormance des métastases

Implications dans le traitement du CHC (en dehors de la transplantation)

1. Prévention de la carcinogénèse : l'interféron
2. Immunothérapie non spécifique

2.1 Traitement par les interleukines.