De la cirrhose au cancer: aspect anatomopathologiques

La cirrhose est le terme évolutif de la plupart des hépatopathies chroniques et environ 10% d'entre elles évolueront vers un carcinome hépatocellulaire. Malgré les nombreux travaux effectués dans ce domaine, le pronostic des hépatocarcinomes reste catastrophique et seules les tumeurs détectées à un stade précoce (et le plus souvent fortuitement) auront une évolution favorable. Il apparaît donc nécessaire de pouvoir identifier et mieux caractériser les lésions précancéreuses précédant l'émergence du cancer au sein du foie cirrhotique.

LES VOIES DE LA CANCEROGENESE HÉPATIQUE
Les travaux effectués sur des modèles expérimentaux ont montré qu'il existe deux voies principales dans la carcinogenèse hépatique (1, 2). Ces données ont également été validées, en pathologie humaine, par l'analyse de pièces d'hépatectomies pour cancers et d'autopsies (3). Dans la première voie, l'émergence d'un carcinome hépatocellulaire est précédée par l'apparition, au sein du foie cirrhotique, de macronodules dits « de régénération » (3,4). Cette voie correspond à une carcinogenèse hépatique séquentielle multi-étapes: cirrhose macronodule-carcinome hépatocellulaire. Le délai nécessaire au déroulement de cette séquence n'est pas connu. Les macronodules sont dépistables par les techniques d'imagerie offrant ainsi une possibilité de dépistage précoce (5). La seconde voie de la carcinogenèse, qui concerne sans doute la majorité des carcinomes hépatocellulaires, est caractérisée par l'émergence du cancer de novo à partir de micronodules cirrhotiques. Dans cette voie de carcinogenèse, il n'existe aucune lésion précancéreuse accessible au dépistage par les techniques d'imagerie.

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ASPECTS ANATOMOPATHOLOGIQUES DES MACRONODULES
Les macronodules sont des formations nodulaires arrondies dont la taille est supérieure à la taille moyenne des nodules cirrhotiques normaux. Il n'existe pas de consensus sur la taille minimale nécessaire permettant de définir cette lésion (8 mm à 1 cm ou 2 à 3 fois la taille des nodules cirrhotiques voisins selon les auteurs) (2-4). La couleur du macronodule tranche généralement aussi par rapport au parenchyme cirrhotique. A la coupe, les macronodules sont bien limités, refoulant le parenchyme adjacent ou bombant à la surface du foie. La prévalence de ces macronodules dans les foies de cirrhose est diversement appréciée selon les études. Elle dépend sans doute de la durée d'évolution de la maladie cirrhotique et probablement aussi de son étiologie. Sur les explants de patients greffés pour cirrhose et sans cancer, la prévalence des macronodules est évaluée entre 10 à 42% des foies explantés (6-8).
Il est apparu important de pouvoir différencier, sur des critères morphologiques, les macronodules bénins, simples lésions régéneratives, des nodules à risque de cancérisation et des macronodules cancéreux. Ceci à fait l'objet de nombreux travaux anatomopathologiques et de tentatives de classifications histologiques des macronodules (9-11). Les problèmes posés par ces classifications sont encore nombreux:

- Quels sont les critères morphologiques élémentaires qui doivent entrer en ligne de compte pour grader un macronodule ?
- Ces classifications purement morphologiques ont-elles une valeur pronostique ?
- Ces classifications qui sont établies sur des pièces opératoires sont-elles également applicables à des prélèvements microbiopsiques guidés effectués à l'aiguille fine ?

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QUELS SONT, A LHEURE ACTUELLE, LES CRITÈRES QUI FONT L'OBJET D'UN CONSENSUS ANATOMOPATHOLOGIQUE?

Plusieurs classifications des macronodules ont été proposées. Elles sont très superposables, distinguant 3 ou 4 grades. Au sein de ces classifications, les deux grades extrêmes ne posent généralement pas de problème d'identification:

le macronodules simple ou regeneratif (ou grade I). Il correspond à un volumineux nodule cirrhotique constitué par des hépatocytes identiques aux hépatocytes des nodules cirrhotiques voisins. Les cellules adoptent une organisation lamellaire ou persiste la trame réticulinique et les cellules sinusoïdales. Il n'y a pas d'atypies cytologiques ou architecturales. Ce nodule est considéré comme une lésion régénerative simple sans signe suspect de malignité et correspond à la notion classique du « macronodule de régénération ».

le macronodules malin (ou grade IV) à l'opposé, réalise un aspect de petit carcinome hepatocellulaire qui peut occuper tout le macronodule (cancer précoce) ou un secteur limité au sein du macronodule (nodule dans le nodule dans la littérature japonaise). Le diagnostic est généralement évident devant la présence d'altérations cytologiques et architecturales communes à celles observées dans les carcinomes hepatocellulaires, mais il existe, comme dans ces tumeurs, des formes très différenciées ou les critères cytologiques sont plus subtiles. L'immunohistochimie n'est d'aucune aide. La fragmentation ou la disparition de la trame réticulinique et la présence d'amas biliaires sont des arguments morphologiques qui peuvent orienter vers le diagnostic de malignité dans les cas difficiles.

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Entre ces deux extrêmes, les macronodules sont classés dans le groupe des lésions frontières (borderline) (9) qui ont été subdivisées secondairement en macronodules dysplasiques de bas et de haut grade (10). Cette distinction repose sur des critères morphologiques dont la reproductibilité interobservateur et la signification pathogénique ne sont, à l'heure actuelle, qu'imparfaitement étudiés. Parmi les critères qui doivent rentrer en ligne de compte figurent:

- les modifications de la trame reticulinique: disparition, fragmentation ou épaississement du réseau continu de soutien des lames hépatocytaires,
- l'apparition de formations acineuses pseudoglandulaires; organisation en rosette des hépatocytes autour d'espaces généralement optiquement vides qui correspondent à la dilatation du réseau canaliculaire,
- La présence d'artérioles isolées au sein des formations nodulaires et qui assurent la vascularisation de la lésion,
- La présence de thrombi biliaires intracanaliculaires,
- Une augmentation de la densité des hepatocytes qui apparaissent plus petits, à cytoplasme hyperbasophile.

D'autres critères rentrent également en compte pour l'appréciation de ces lésions; surcharge en fer, distension sinusoïdale, anisocaryose...

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Deux lésions élémentaires méritent une mention particulière; la dysplasie à petites cellules et la dysplasie à grandes cellules.

La dysplasie à petites cellules est réalisée par un groupement d'hépatocytes de tailles variables et qui présentent des caractères cytologiques communs: cytoplasme basophile, élévation du rapport nucléocytoplasmique responsable d'un aspect de tassement des noyaux, basophilie des noyaux. La dysplasie à petites cellules est considérée par beaucoup comme une lésion précancéreuse car elle s'observe souvent au voisinage ou en association à d'authentiques carcinomes hepatocellulaires. Cette lésion peut cependant être aisément confondue avec un aspect de régénération hépatique souvent présent dans les cirrhose de type biliaire (12)
La dysplasie à grandes cellules est une lésion dont la signification est plus mal connue. Elle est morphologiquement très caractéristique, caractérisée par un groupement de cellules de grandes tailles qui présentent des noyaux très volumineux à contours irréguliers souvent plurilobés ou multiples. Le cytoplasme est éosinophile et souvent d'aspect oncocytaire. Cette lésion est de signification très discutée: pour certains auteurs, elle est associée à une infection par le virus B (13), pour d'autres elle traduit une cholestase prolongée (14) et dans ces deux éventualités, elle n'aurait pas de signification péjorative. Des travaux plus récents ont cependant suggérés cependant que ces lésions pourraient au contraire être le marqueur d'une transformation carcinomateuse (15,16).

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D'autres approches techniques ont été utilisées pour tenter de définir plus précisément le potentiel de dégénérescence des macronodules. La quantification des critères morphologiques par analyse d'image, l'étude de marqueurs de prolifération, la recherche de l'expression anormale de certains facteurs de croissance ont permis de mieux connaître la biologie de ces lésions mais n'ont pas permis d'avancées significatives dans la classification et l'évaluation pronostique de ces macronodules (12,17).

Le problème majeur consiste dans la validation des critères morphologiques énoncés plus haut. Des études prospectives portant sur devenir des macronodules sont les seules qui pourraient permettre d'évaluer la valeur pronostique des critères morphologiques. Les études de ce type sont très rares et n'ont pas permis encore de contribuer à mieux interpréter ces lésions (15,16). Ces études se heurtent, de plus, au problème de l'évaluation initiale des lésions par les biopsies guidées à l'aiguille fine dont la représentativité et les critères d'analyse sont encore à étudier.

Le groupe METAVIR a abordé le problème des macronodules par deux approches, l'une morphologique et l'autre moléculaire. Nous avons proposé, dans un premier temps un algorithme permettant de classer les macronodules en fonction de lésions histologiques élémentaires simples. Une analyse statistique d'une série de macronodules analysée par un panel de pathologistes experts en pathologie hépatique a permis de décomposer la classification des macronodules et de proposer l'algorithme de classification suivant.

Pseudoglande = absent	Dysplasie à petites cellules=absent	Macronodule bénin
Pseudoglande = absent	Dysplasie à petites cellules =présent	Macronodule dysplasique (bas grade)
Pseudoglande = présent	Amas biliaire = absent	Macronodule dysplasique (haut grade)
Pseudoglande = présent	Amas biliaire = présent	Carcinome hépatocellulaire

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Ainsi 3 critères histologiques (pseudoglande, dysplasie à petites cellules, amas biliaire) permettent de classer les macronodules en 4 grades conformes à la classification internationale (10). Appliquée à une série de macronodules non sélectionnés, cet algorithme permet de classer correctement la grande majorité des lésions.

Dans un travail plus fondamental, nous avons voulu savoir s'il existait une corrélation entre les critères morphologiques et la clonalité des macronodules. Les résultats de cette étude montre l'absence de corrélation entre la classification morphologique et la clonalité de ces lésions (18,19,20).

Il apparaît donc, à la lumière des travaux actuels, que d'importants progrès restent encore à accomplir dans l'analyse et la définition des lésions précancéreuses en pathologie hépatique. Si les macronodules sont des entités qui peuvent être morphologiquement bien identifiées, il reste à définir leur potentiel évolutif et donc la valeur des différents signes histologiques et classifications. De plus, il apparaît que bon nombre de cancers apparaissent denovo à partir des nodules cirrhotiques sans passer par le stade de macronodule. Enfin, il reste à déterminer la valeur de la biopsie guidée à l'aiguille fine dans la surveillance et le diagnostic des cancers sur cirrhose.

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RÉFÉRENCES:
1 - Okuda K. Hepatocellular carcinoma: recent progress. Hepatology 1992; 15:948-963.

2- Theise ND. Macroregenerative (dysplastic) nodules and hepatocarcinogenesis: clinical and theoretical considerations. Semin Liver Dis 1995; 15:360-37 1.

3- Furuya K, Nakamura M, Yamamoto Y, Togei K, Otsuka H. Macroregenerative nodule of the liver: a clinicopathologic study of 345 autopsy cases of chronic liver disease. Cancer 1988;62:99-105.

4- Kondo F, Ebera M, Sugiura N, Wada K, Kita K, Hirooka N, Nagato Y et al. Histological features and clinical course of large regenerative nodules: Evaluation of their precancerous potentiality. Hepatology 1990; 12:592-598.

5- Takayasu K, Moriyama N, Muramatsu Y, Makuuchi M, Hasegawa H, Okazaki N, Hirohashi S. The diagnosis of small hepatocellular carcinomas: efficacy of various imaging procedures in 100 patients. AJR 1990-,155:49-54.

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6- Le Bail B, Belleannée G., Bernard PH., Saric J., Balabaud C., Bioulac-Sage P. Adenoniatous hyperplasia in cirrhotic livers: Histological evaluation, cellular density and proliferative activity of 35 macronodular lesions in the cirrhotic explants of 10 adult French patients. Human Pathol 1995;26:897-906.

7- Theise ND, Schwartz M, Miller C, Thung SN. Macroregenerative nodules and hepatocellular carcinoma in fourtyfour sequential adult liver explants with cirrhosis. Hepatology 1992; 16:949-955.

8- Mion F, Grozel L, Boillot 0, Paliard P, Berger F. Adult cirrhotic liver explants: precancerous lesions and undetected small hepatocellular carcinomas. Gastroenterology 1996; 111: 1587-1592.

9- Ferrell LD, Crawford JM, Dhillon AP, Scheuer PJ, Nakanuma Y. Proposal for standardized criteria for the diagnosis of benign, borderline and malignant hepatocellular lesions arising in chronic advanced liver disease. Am J Surg Pathol 1993 -, 17:1113 -1123.

10- International Working Party. Termînology of nodular hepatocellular lesions. Hepatology 1995;22:983-993.

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11 - Ferrel L, Wright T, Lake J, Roberts J, Ascher N. Incidence and diagnostic féatures of macroregenerative nodules vs. small hepatocellular carcinoma in cirrhotic livers. Hepatology 1992; 16:1372-138 1.

12- Le Bail B, Bernard PH, Carles J, Balabaud C, Bioulac-Sahe P. Prevalence of liver cell dysplasia and association with hepatocellular carcinoma in a series of 100 cirrhotic liver explants. J Hepatol (In press).

13- Watanabe S, Okita K, Harada T, Kodama T, Numa Y, Takamoto T, Takahashi T. Morphologic studies of the liver cell dysplasia. Cancer 1983;51:2197-2205.

14- Ojanguren 1, Castella E, Ariza A, Santos J, Planas P, Bruguera M. Liver cell atypias: a comparative study in cirrhosis with and without hepatocellular carcinoma. Histopathology 1997;30:106-12.

15- Ganne-Carrié N, Chastang C, Chapel F, Munz C, Pateron D, Sibony M, Dény P, et al. Predictive score for the development of hepatocellular carcinoma and additional value of liver large cell dysplasia in western patients with cirrhosis. Hepatology 1996;23:1112-1118.

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16- Borzio Nt Bruno S, Roncalli M, Mels GC, Ramella G, Borzio E. Liver cell dysplasia is a major risk factor for hepatocellular carcinoma in cirrhosis: a prospective study. Gastroenterology 1995; 16:1372-1381.

17- Orsatti G., Theise ND., Thung SW. DNA image cytometric analysis of macroregenerative nodules (adenomatous hyperplasia) of the liver: evidence in support of their preneoplastic nature. Hepatology 1993; 17:621-627.

18- Tsuda H, Hirohashi S, Shimosato Y, Terada M, Hasegawa H. Clonal origin of atypical adenomatous hyperplasia of the liver and clonal identity with hepatocellular carcinoma. Gastroenterology 1994;95:16641666.

19- Paradis V, Laurendeau 1, Vidaud M, Bedossa P Clonal analysis of macronodules in cirrhosis. Hepatology 1998 Oct;28(4):953-8

20- Piao Z, Park YN, Kim H, Park C. Clonality of large regenerative nodules in liver cirrhosis. Liver 1997 Oct;17(5):2516

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Les voies de la cancérogénèse hépatique

Aspects anatomopathologiques des macronodules

Quels sont, à l'heure actuelle, les critères qui font l'objet d'un consensus anatomopathologique?

Dysplasies

Validation des critères morphologiques

Références

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