Hépatite alcoolique : une nouvelle ère thérapeutique ?

L'hépatite alcoolique (HA) est définie par l'association d'une souffrance hépatocytaire, d'une infiltration hépatique à polynucléaires neutrophiles et de corps de Mallory. Les polynucléaires neutrophiles sont typiquement distribués autour d'hépatocytes en nécrose. Bien qu'observé dans plus de 90 % des cas, la détection de corps de Mallory n'est pas indispensable au diagnostic d'HA. Les corps de Mallory, formations fortement éosinophiles, sont observés dans le cytoplasme clarifié des hépatocytes, sous forme de structures denses et rubanées. Ils sont les témoins d'une désorganisation profonde du cytosquelette hépatocytaire.

DONNEES RECENTES DE PHYSIOPATHOLOGIE

Bien que la physiopathologie de l'HA soit partiellement élucidée, il est admis que le polynucléaire neutrophile, les cytokines pro-inflammatoires, les produits de la péroxydation lipidique, le déficit hépatique en glutathion et l'endotoxine ont un rôle important dans les lésions hépatiques [1]. Dans l'HA, le polynucléaire neutrophile est activé par les cytokines Interleukine 1, Interleukine 8 et Tumor Necrosis Factor (TNF-a). Le polynucléaire neutrophile, une fois activé, a une redoutable capacité destructrice par l'intermédiaire de son complexe enzymatique membranaire et des enzymes protéolytiques contenus dans ses granules intracellulaires. La stimulation des expressions des molécules d'adhérence et des récepteurs de surface des neutrophiles entretient le recrutement des neutrophiles au niveau d'hépatocytes en voie de nécrose, aggravant ainsi les lésions tissulaires.
Les études récentes ont démontré le rôle majeur des cytokines dans la genèse des lésions tissulaires de l'HA [2, 3]. La cellule de Kupffer, macrophage résident du foie, est le principal site cellulaire de synthèse des cytokines. L'activation de la cellule de Kupffer est en grande partie liée à la présence d'endotoxine (LPS) dans la veine porte qui fait suite à une altération de la barrière intestinale [4].
Parmi les cytokines pro-inflammatoires, de nombreux faits expérimentaux ont démontré que le TNFa était l'une des cytokines les plus impliquées dans pathogénie de la maladie alcoolique du foie [5]. Les souris déficientes pour le récepteur membranaire p55 du TNFa (TNFR1) sont protégées de la toxicité hépatique de l'alcool [3]. Chez les patients atteints d'HA sévère, des taux élevés de TNFa seraient prédictifs du décès. II faut noter par ailleurs que l'alcool rend l'hépatocyte vulnérable au TNFa en diminuant les stocks en glutathion mitochondrial. Ces différentes données suggèrent que le contrôle de la sécrétion du TNF-a dans l'HA constitue une approche thérapeutique prometteuse.

Corticoïdes
La corticothérapie est la seule thérapeutique pouvant être actuellement utilisée chez les malades atteints d'hépatite alcoolique aiguë sévère. Des résultats discordants ont été observés tant dans les essais randomisés que dans les 6 méta-analyses (5 ont conclu à l'efficacité probable du traitement et 1 à l'absence de bénéfice). Pour les raisons énumérées précédemment, le bénéfice de survie lié aux corticoïdes chez les malades ayant une hépatite alcoolique aiguë a été un sujet de controverse. Nous avons coordonné une collaboration internationale pour recueillir les données individuelles des 3 derniers essais randomisés afin d'effectuer une analyse des patients ayant une forme sévère définie par un critère de Maddrey > 32. A 1 mois, les 113 patients traités par corticoïdes avaient une survie significativement supérieure aux 102 patients placebo: 84.6±3.4% vs 65.1±4.8% [6]. Pendant la durée du traitement, les patients traités par corticoïdes présentaient une amélioration biologique plus importante que les patients placebo, amélioration qui était observée dès le septième jour du traitement (-79.1±116.9 vs -31.7±95.4 gmol/I). Plus récemment, 3 équipes françaises ont observé que l'amélioration biologique était le meilleur critère prédictif de survie chez 269 patients traités par corticoïdes.
En conclusion, ces travaux démontrent que la corticothérapie améliore conjointement la survie et la fonction hépatique des patients ayant une HAA sévère et devrait être considérée comme le traitement de référence.

Pentoxifylline
In vitro, la pentoxifylline inhibe la sécrétion monocytaire de TNF-a, cytokine ayant un rôle majeur dans la pathogénie de la maladie alcoolique du foie. Une étude randomisée en double aveugle a comparé la pentoxifylline (1200 mg par jour) au placebo chez 101 patients atteints d'une forme sévère d'hépatite alcoolique aiguë. A 6 mois, le taux de survie du groupe pentoxifylline était significativement supérieur à celui du groupe placebo : 75,5 % vs 54 %, p=0,04 [7]. La pentoxifylline ne modifiait pas les taux sériques du TNF-a et l'effet protecteur de la pentoxiffyline semblait lié principalement à une prévention du syndrome hépatorénal. En effet, une insuffisance rénale s'est développée chez 5 patients pentoxifylline et 20 patients placebo (p=0,001) et a évolué en un syndrome hépatorénal respectivement chez 4 et 18 patients. Pendant la durée du traitement, en comparaison du placebo, l'administration de la pentoxifylline n'influençait pas l'évolution de la bilirubinémie, du TP et du score de Maddrey. Cette étude comporte cependant certains défauts de conception tels que l'absence de preuve histologique, l'inclusion de patients HCV positifs et l'absence de comparaison avec un groupe traité par corticoïdes. Il sera utile d'évaluer ce traitement par rapport à la corticothérapie et de tester le bénéfice de l'association.

Anticorps anti-TNFa
Les anticorps anti-TNFa ont été testés dans des modèles animaux et plus récemment chez l'homme. L'administration d'anticorps anti-TNF-a à des rats alcooliques prévient le développement des lésions hépatiques dans le modèle de Tsukamoto et French [8]. Les lésions nécrotico-inflammatoires hépatiques observées chez les rats recevant de l'alcool étaient significativement moins importantes après administration des anticorps anti-TNF-a. Dans le modèle de nécrose hépatocytaire induite par le tétrachlorure de carbone chez le rat, l'administration de récepteurs solubles du TNF-a a permis de réduire significativement les lésions hépatocytaires induites par le TNF-a et la mortalité. Chez l'homme, une étude randomisée de 20 patients a comparé l'effet biologique d'un traitement combiné (Remicade et corticoïdes) aux corticoïdes seuls. La diminution du score de Maddrey (de 39 à 22) et des cytokines IL8 (301 à 145 pg/ml) et IL6 (25 à 4,5) était plus importante chez les patients traités par Remicade [9].

Autres molécules
Des essais évaluant l'interleukine 10 ou la S adenosyl Methionine sont en cours. Les résultats préliminaires concernant l'interleukine 10 semblent décevants et la S Adenosyl Methionine pourrait être efficace dans la cirrhose alcoolique [10].

1.   Thurman RG, Bradford BU, Limuro Y, Knecht KT, Connor HD, Adachi Y, Wall C, Arteel GE, Raleigh JA, Forman DT, Mason RP. Role of Kupffer cells, endotoxin and free radicals in hepatotoxicity due to prolonged alcohol consumption: studies in female and male rats. J Nutr 1997;127:903S-906S.
2.   Tilg H, Diehl AM. Cytokines in alcoholic and nonalcoholic steatohepatitis. N Engl J Med 2000;343:1467-1475.
3.   Yin M, Wheeler MD, Kono H, Bradford BU, Gallucci RM, Luster MI, Thurman RG. Essential role of tumor necrosis factor a in alcohol-induced liver injury in mice. Gastroenterology 1999;117:942-950.
4.   Mathurin P, Deng QG, Keshavarzian A, Choudhary S, Holmes EW, Tsukamoto H. Exacerbation of alcoholic liver injury by enteral endotoxin in rats. Hepatology 2000;32:1008-1017.
5.   Kamimura S, Tsukamoto H. Cytokine gene expression by kupffer cells in experimental alcoholic liver disease. Hepatology 1995;21:1304-1309.

6.   Mathurin P, Mendenhall C, Carithers RL Jr, Ramond MJ, Maddrey WC5, Garstide P, Rueff B, Naveau S, Chaput JC, Poynard T. Corticosteroids improve short term survival in patients with severe alcoholic hepatitis (AH): individual data analysis of the last three randomized placebo controlled double blind trials. J Hepatol 2002;36:480-487.
7.   Akriviadis E, Botla R, Briggs W, Han S, Reynolds T, Shakil O. Pentoxifylline improves short-term survival in severe acute alcoholic hepatitis: a double-blind, placebo-controlled trial. Gastroenterology 2000;119:1637-1648.
8.   Limuro Y, Gallucci RM, Luster MI, Khono H, Thurman RG. Antibodies to tumor necrosis factor alpha attenuate hepatic necrosis and inflammation due to chornic exposure to ethanol in rats. Hepatology 1997;26:1530-1537.
9.   Spahr L, Rubbia-Brandt L, Frossard JL, Giostra E, Rougemont AL, Pugin J, Fischer M, Egger H, Hadengue A. Combination of steroids with infliximab or placebo in severe alcoholic hepatitis: a randomized pilot study. J Hepatol (in presss) 2002;
10.   Mato JM, Camara J, Fernandez de Paz J, Caballiera L, Coll S, Caballero A, Garcia-Buey L, Beltran J, Benita V, Caballeria J, Sola R, Moreno-Otero R, Barrao F, Martin-Duce A, Correa JA, Pares A, Barrao E, Garcia-Magaz I, Puerta JL, Moreno J, Boissard G, Ortiz P, Rodes J. S-adenosylmethionine in alcoholic liver cirrhosis: a randomized, placebocontrolled, double-blind, multicenter clinical trial. J Hepatol 1999;30:1081-1089.