Comment peut-on évaluer le degré de fibrose hépatique ? Ariane MALLAT Hôpital Henri Mondor, Créteil Journée d'Hépatologie de l'Hôpital Henri Mondor 2002 Mis en ligne le 27 septembre 2002 par Bruno Bour MD        Maîtres Toiles

La fibrose hépatique est définie par l'accumulation excessive d'une matrice extracellulaire de composition altérée dans le parenchyme. Principale complication des atteintes hépatiques chroniques, sa progression conduit à terme à la cirrhose, source de morbidité et de mortalité élevées. Les 20 dernières années ont été marquées par des progrès considérables dans la compréhension de la fibrogenèse, et 2 notions importantes ont notamment été établies: (i) l'absence de spécificité des mécanismes mis en jeu selon l'étiologie, et (ii) le caractère dynamique du processus, qui associe d'une part une synthèse accrue de composants de la matrice extracellulaire visant à limiter l'extension de la réaction inflammatoire, et d'autre part une faillite des mécanismes physiologiques de dégradation de cette matrice (1). La fibrose naît dans les zones principalement atteintes par l'agent causal, dans la région centrolobulaire au cours de la maladie alcoolique du foie, autour de l'espace porte dans les hépatites chroniques virales. Elle s'étend progressivement sous 2 formes. La fibrose septale, bien visible en microscopie optique, progresse dans le lobule pour former des ponts avec les espaces portes ou les régions centrolobulaires adjacents, pour enfin isoler des nodules d'hépatocytes au stade de cirrhose. La fibrose périsinusoïdale, moins visible, réalise une véritable néomembrane basale qui isole les hépatocytes des capillaires sinusoïdes. Elle perturbe les échanges métaboliques entre secteur vasculaire et hépatocytes, concourant au développement de l'insuffisance hépatique et de l'hypertension portale.

Intérêt d'une évaluation précise du degré de fibrose

En pratique clinique, le degré de fibrose est un paramètre pronostique important. Ainsi, au cours de l'infection par le virus C, elle permet d'estimer le risque de progression vers la cirrhose et intervient dans la décision thérapeutique. Par ailleurs, la mise en évidence d'une cirrhose modifie la prise en charge du malade avec la mise en place du dépistage de ses complications. Enfin, la quantification de la fibrose est essentielle en recherche fondamentale et clinique, pour l'évaluation de l'efficacité des molécules potentiellement antifibrosantes.

Evaluation de la fibrose par ponction-biopsie hépatique (PBH)

La ponction biopsie de foie est encore aujourd'hui l'examen de référence pour apprécier la topographie de la fibrose et la quantifier. Au cours des hépatites chroniques, l'évaluation histopathologique de la fibrose a été standardisée par différents scores semi-quantitatifs décrivant un stade de fibrose (qui ne tient compte que de la fibrose septale), et un grade d'activité (2,3) ; le score Metavir est le plus utilisé aujourd'hui en France, compte tenu de sa simplicité, et de son excellente reproductibilité (indice kappa de 0.91 pour l'évaluation de la fibrose) (3). Toutefois, la PBH est un examen invasif, dont la morbidité a été évaluée à 0,5 % dans une étude prospective nationale récente (4), et qui ne peut être répétée facilement.
Surtout, bien que restant l'examen de référence, elle comporte un taux de faux-négatifs évalué à 24 % en moyenne pour le diagnostic de cirrhose (5). Ces faux-négatifs relèvent essentiellement d'une erreur d'échantillonnage (6). Ainsi, la concordance du diagnostic de cirrhose n'était que de 50 % dans une série évaluant la reproductibilité de 3 prélèvements transpariétaux par le même orifice (7). Une étude italienne prospective récente a comparé la précision diagnostique d'un score basé sur des paramètres mesurés en échographie-Doppler et d'une biopsie hépatique mesurant au moins 15 mm chez des malades ayant une hépatopathie chronique sans signes cliniques évocateurs de cirrhose. La sensibilité de l'échographie-Doppler et de la biopsie pour le diagnostic de cirrhose étaient respectivement de 87 % et 62 % (8).

Vers un diagnostic non invasif de la fibrose hépatique ?

Le caractère vulnérant de la biopsie hépatique, son coût et les erreurs possibles liées à un effet d'échantillonage ont été autant d'arguments pour inciter les hépatologues à tenter de mettre au point des marqueurs de fibrose non invasifs et fiables. On peut schématiquement individualiser 2 groupes de marqueurs : des molécules dérivées de la matrice ou impliquées dans son remodelage, et des marqueurs sanguins indirects non liés au processus dynamique contrôlant le développement de la fibrose.
La performance diagnostique des marqueurs sanguins indirects a notamment été évaluée dans une étude prospective chez 243 malades consécutifs ayant une hépatopathie chronique d'origine alcoolique ou virale (9). En analyse multivariée, le taux de prothrombine (TP) était une variable prédictive indépendante du diagnostic de fibrose ou de cirrhose, avec une performance diagnostique élevée (86 % ) pour le diagnostic de fibrose sévère ( > 3 dans la classification de Metavir), et ceci quelle que soit l'étiologie. La construction des courbes ROC permettait de sélectionner une valeur seuil de 85 % du TP avec une VPN > 90 % pour le diagnostic de cirrhose (9). Dans cette étude comme dans d'autres, le taux de plaquettes avait également une excellente performance diagnostique dans le sous groupe de malades infectés par le VHC (9).
Les composés issus de la matrice ou impliqués dans son remodelage ont fait l'objet de nombreuses publications. Trois études ont montré une excellente performance diagnostique d'un taux d'acide hyaluronique < 60 µg/L pour exclure le diagnostique de fibrose significative ou de cirrhose (9-11). La valeur prédictive positive du test reste cependant insuffisante. De très nombreux autres marqueurs de fibrogenèse ont été évalués : des dérivés des collagènes ou des protéoglycannes tels que tels que le propeptide du collagène de type III (PIINP), le domaine 7S du collagène IV ou la laminine, mais également des métal loprotéinases (MMP) telles que la MMP-2 qui dégradent la matrice néoformée, ou encore des inhibiteurs des métalloprotéinases (TIMP-1) qui inhibent l'action fibrolytique des métal loprotéinases au cours des atteintes hépatiques chroniques (12-14). Globalement, la sensibilité et la spécificité individuelle des ces différentes molécules est insuffisante pour évaluer le stade de fibrose de façon fiable.

Les travaux les plus récents évaluent des scores combinant plusieurs paramètres sanguins afin d'améliorer les performances diagnostiques des tests. L'étude d'Imbert-Bismuth et coll. (14) a permis d'élaborer un score compris entre 0 et 1, combinant 6 paramètres sériques usuels (a2-macroglobuline, haptoglobine, gamma-globulines, apolipoprotéine Al, gamma GT et bilirubine totale, par ordre de fiabilité décroissante), à partir de l'étude de 11 marqueurs sanguins usuels dans une population de 205 malades suivis pour une hépatite chronique virale C. Dans cette cohorte, un score < 0,1 permettait d'éliminer une fibrose cliniquement significative (>_ F2) avec une VPN de 100 % ; un score > 0,6 avait une VPP > 90 %. La validité du score a été établie dans une deuxième cohorte de 134 malades explorés l'année suivante. Les auteurs indiquent que l'utilisation de ce score aurait permis d'éviter 46 % de PBH dans la série de validation. Les données préliminaires d'une autre équipe ne concordent pas avec ces résultats puisqu'à partir des mêmes variables, ils observent une proportion de malades mal classés de 27 % (15). Le débat reste ouvert. Quoiqu'il en soit, la valeur diagnostique de cet indice doit être confirmée dans d'autres cohortes, notamment longitudinales. II faut également souligner que l'on ne dispose pas pour l'instant de paramètre équivalent pour établir le grade de l'activité qui a également une importance pronostique.
L'évaluation du degré de fibrose pourrait connaître des progrès importants avec le développement de combinaisons de marqueurs non invasifs. Dans ce domaine, des avancées devraient notamment intervenir rapidement avec la mise au point d'automates permettant de doser de façon simple et simultanée des combinaisons de molécules d'origine matricielle. Des indices combinant des marqueurs de fibrogenèse et de fibrolyse auraient l'avantage de pouvoir donner des précisions sur l'évolution de l'équilibre entre fibrogenèse et dégradation matricielle, une information qui serait cruciale pour le suivi de l'efficacité de molécules antifibrosantes. Une étude longitudinale internationale évaluant l'intérêt diagnostique et pronostique de 18 molécules matricielles est en cours. Enfin, ces tests ne se substituent pas la biopsie qui apporte bien évidemment d'autres informations mais ils pourraient la compléter, notamment pour le dépistage de la fibrose et son suivi.

Références

1.   Albanis E, Friedman SL. Hepatic fibrosis. Pathogenesis and principles of therapy. Clin Liver Dis 20015:315-34
2. Degott C, Cazals-Hatem D, Genin P. Hépatites chroniques. In : La biopsie hépatique en pathologie non tumorale du foie - Groupe Metavir. Eds : Elsevier, Paris 2000 pp 13-21
3. Intraobserver and interobserver variations in liver biopsy interpretation in patients with chronic hepatitis C. The French METAVIR Cooperative Study Group. Hepatology 1994;20:15-20
4. Cadranel JF, Rufat P, Degos F. For the Group of Epidemiology of the French Association for the Study of the Liver (AFEF). Practices of liver biopsy in France : results of prospective nationwide survey. Hepatology 2000 ;32 :477-81
5. Nord HU. Biopsy diagnosis of cirrhosis : blind percutaneous versus guided direct vision techniques - a review. Gastrointest endosc 1982 ;28 :102-4
6. Soloway RD, Baggenstoss AH, Schoenfield LJ, Summerskill WHJ. Observer error and sampling variability tested in evaluation of hepatitis and cirrhosis by liver biopsy. Am J Dig Dis 1971;16:1082-6
7. Maharaj B, Maharaj BJ, Leary WP, Coopan RM, Naran AD, Pirie D et al. Sampling variability and its influence on the diagnostic yield of percutaneous biopsy of the liver. Lancet 1986;1 :523-5
8. Gaiani S, Gramantieri L, Venturoli N, Piscaglia F, Siringo S, d'Errico A, Zironi G, Grigioni W, Bolondi L. What is the criterion for differentiating chronic hepatitis from compensated cirrhosis ? A prospective study comparing ultrasonography and percutaneous liver biopsy. J Hepatol 1997 27:979-85

9. Oberti F, Valsesia E, Pilette C, Rousselet MC, Bedossa P, Aube C et al. Non invasive diagnosis of hepatic fibrosis or cirrhosis. Gastroenterology 1997 ;113 :1609-16
10. McHutchison JG, Blatt LM, De Medina M, Craig JR, Conrad A, Schiff ER et al. Measurement of serum hyaluronic acid in patients with chronic hepatitis C and its relationship to liver histology. J Gastroenterol Hepatol 2000 ;15 :945-51
11. Tran A, Hastier JP, Barjoan EM, Demuth N, Prader C, Saint-Paul MC et al. Non invasive prediction of severe fibrosis in patients with alcoholic liver disease. Gastroenterol Clin Biol 2000;24:426-30
12. Schuppan D, Stolzel U, Oesterling C, Somasundaram R. Serum assays for liver fibrosis. J Hepatol 1995;22(Suppl 2):82-8
13. Walsh KM, Fletcher A, MacSween RNM, Morris AJ. Basement membrane peptides as markers of liver disease in chronic hepatitis C. J Hepatol 2000;32:325-30
14. Boeker KHW, Haberkorn CI Michels D, Flemming P, Manna MP, Lichtinghagen. Diagnostic potential of circulating TIMP-1 and MMP-2 as markers of liver fibrosis in patiens with chronic hepatitis C. Clin Chim Acta 2002 316:71-81
15. Imbert-Bismuth F, Ratziu V, Pieroni L, Charlotte F, Benhamou Y, Poinard T. Biochemical markers of liver fibrosis in paaatients with hepatitis C virus infection : a prospective study. Lancet 2001 :357 ;1069-75
16. Calès P, Oberti F, Rousselet MC, Gallois Y. Peut-on se passer de la ponction biopsie hépatique pour évaluer le degré de fibrose hépatique cliniquement significative ? (résumé) Gastroenterol Clin Biol 2002:26:A72

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