Le variant pré-C du virus B: épidémiologie, présentation, traitement

Le variant pré-C du virus de l'hépatite B correspond à une des formes virologiques de l'hépatite chronique B antigène HBe négatif. L'absence de production de l'antigène HBe qui définit cette hépatite, peut être liée soit à une mutation située au niveau du codon stop de la région précore (mutation 28) soit à une autre, au niveau du promoteur du core (Basal Core Promotor ou BCP) qui peut être seule ou associée à la première mutation et qui entraîne plutôt une diminution de sécrétion de l'antigène HBe. En pratique clinique, l'hépatite chronique B antigène HBe négatif, est observée chez des patients ayant une hépatite chronique B avec un test négatif pour l'antigène HBe, habituellement positif pour l'anticorps anti-HBe, ayant une augmentation souvent fluctuante des alanine amino-transférases ou ALAT, et avec recherche de l'ADN du VHB négative par les techniques d'hybridation moléculaire classiques (1).

I - PREVALENCE

Les études les plus récentes ont montré que la prévalence de cette hépatite variait considérablement selon l'origine géographique du patient et pouvait être liée en partie à son génotype. Elle est fréquente dans les pays du bassin méditerranéen où les génotypes non A (B, C, D et E) sont prédominants, en particulier le génotype D. Par contre, elle est plus rare dans les pays du nord de l'Europe, de l'Amérique du nord et une partie de l'Afrique où le génotype A prédomine. Cette différence selon le génotype est liée aux contraintes de la structure secondaire en épingle à cheveux
pays d'Asie où les génotypes A et non A cohabitent, en plus du mutant pré-C, le mutant BCP peut également être rencontré. En pratique, on a pu constater ces dernières années une augmentation de sa prévalence comme par exemple en Italie où elle est passée de 41 % entre 1975 et 1985, à 90 % récemment. En France, notre étude publiée en 1994 montrait une prévalence de 22 % mais une étude lyonnaise récente la situe à 35 % (2) et des études prospectives sont nécessaires.

Dans la grande majorité des cas, le mutant pré-C émerge au cours de l'histoire naturelle de l'hépatite chronique, co-existant au départ sous la forme d'une quasi-espèce minoritaire avec la population majoritaire non mutée durant la phase où l'antigène HBe est positif. Le virus sauvage a clairement au départ un avantage sur le virus mutant, probablement en raison de la tolérance immunogénique qu'il entraîne. II a été ainsi montré que l'antigène HBe entraînait une réponse immune TH2 prédominante alors que la réponse TH1 était sous-régulée (1). Par contre, on ne sait toujours pas pourquoi, à un moment donné, et en particulier au moment de la séroconversion antigène en anticorps anti-HBe, le mutant est sélectionné. II existe des hypothèses, en particulier immunologiques, qui n'ont pas été confirmées à ce jour.

Le mutant pré-C n'est pas cytopathogène. La souffrance cellulaire observée est donc relativement identique à celle constatée chez les patients ayant l'antigène HBe avec des lésions nécrotico-inflammatoires, reflétées par l'augmentation des transaminases, précédées par l'augmentation de l'ADN du VHB. Chez certains patients, la souffrance cellulaire est sévère, ressemblant même à une hépatite aiguë voire une hépatite fulminante. Durant les épisodes d'exacerbation, la réponse cellulaire CD4 dirigée contre les épitopes HBc, les taux d'IgM antiHBc, les dosages sériques de TNF alpha et d'interleukine 2, sont identiques à ceux observés dans l'hépatite fulminante.

Les caractéristiques cliniques, biologiques et virologiques des patients sont relativement différentes de celles observées chez ceux ayant l'antigène HBe positif (3). La majorité d'entre eux ont un âge supérieur, se situant entre 40 et 55 ans avec une prédominance masculine (sex ratio entre 4,6 et 17). Au moment du diagnostic, la majorité des patients est asymptomatique mais durant le suivi, deux profils peuvent être observés : 1 °) une augmentation persistante de l'activité des ALAT sans tendance à la rémission spontanée (30 - 40 % des cas), et 2°) une augmentation plus irrégulière des ALAT avec des pics cytolytiques (45 - 65 % des cas) dont certains peuvent ressembler à une hépatite aiguë B en raison d'une augmentation des ALAT > 1000 UI/litre, et la présence des IgM anti-HBc qui représentent un marqueur de réplication virale. L'augmentation de l'ADN du VHB précède habituellement le pic cytolytique. Seuls 6 à 15 des patients ont une rémission soutenue spontanée (1, 4).
Le diagnostic de l'hépatite chronique B antigène HBe négatif repose donc sur : l') la présence de l'antigène HBs associé à l'absence de l'antigène HBe depuis plus de 6 mois, et de façon préférable 1 an - 2°) une augmentation des ALAT soit persistante, soit intermittente - 3°) une réplication virale documentée par une technique sensible (PCR ou bientôt bDNA 3.0), soit par la présence de l'ADN du VHB dans le sérum ou celle de l'antigène HBc dans le foie plutôt de type intra-cytoplasmique. Si une PCR quantitative est utilisée, l'ADN du VHB doit être > 105 copies/ml. Enfin, si dans le sérum, l'ADN du VHB n'est pas détectable, ce qui est habituellement observé durant les phases d'exacerbation de la maladie, des dosages séquentiels sont nécessaires pour faire la preuve du diagnostic.

De nombreuses études prospectives ainsi que des études cas-témoin, ont montré qu'au moment du diagnostic, la prévalence de la cirrhose était plus élevée chez ceux ayant une hépatite chronique liée à un mutant pré-C et est d'environ 40 %. Durant le suivi, moins de 15 ont une rémission prolongée. Le pronostic à long terme est donc mauvais et environ 1/3 des patients développent une cirrhose sur une période de 6 ans (4).

Le traitement de l'hépatite chronique B antigène HBe négatif a longtemps reposé sur l'utilisation de l'interféron pour une période de 6 à 12 mois, qui permet une réponse immédiate dans environ 62 % des cas et une réponse soutenue dans environ 18 % des cas (entre 8 et 61 %). Les deux facteurs liés à la rechute sont la durée du traitement et une réponse ALAT tardive après 4 mois. Les résultats dépendent toutefois de la technique de détection de l'ADN du VHB. En pratique, la majorité des répondeurs initiaux rechutent après l'arrêt du traitement (5).
Plus récemment la Lamivudine a été testée avec une efficacité immédiate à 12 mois de l'ordre de 68 % mais diminuant progressivement dans le temps pour passer à 41,6 % à 30 mois, en raison de l'apparition d'une mutation YMDD. En effet, après trois ans de traitement, 60 environ des patients, ont un mutant YMDD détectable (6). L'association de l'interféron et de la Lamivudine n'améliore pas le taux de réponse soutenue qui est d'environ 17 % mais semble diminuer l'incidence d'apparition de la mutation YMDD (7). Enfin, l'Adéfovir a également été testée dans cette affection. Le taux de succès immédiat est important puisqu'il est de l'ordre de 51 % avec amélioration de l'activité nécrotico-inflammatoire mais on ne dispose pas de résultats à long terme.
En conclusion, l'hépatite chronique B antigène HBe négatif, associée soit à un mutant pré-C, soit à un mutant dans le promoteur du core, voit sa prévalence augmenter même dans les pays du nord de l'Europe. Elle est plus fréquente chez les patient ayant un génotype non A. La sélection de cette forme clinique est déterminée probablement par des facteurs viraux et immunologiques. Sa présentation clinique est sévère, probablement en raison d'exacerbations fréquentes marquées par un pic cytolytique et une activité nécrotico-inflammatoire entraînant un risque plus élevé d'évolution vers la cirrhose et le carcinome hépatocellulaire. Aucun traitement ne permet actuellement de guérir cette maladie malgré une efficacité temporaire de l'interféron et de la Lamivudine. L'intérêt de l'Adéfovir dipivoxil au long cours reste à déterminer.

1. HADZIYANNIS SJ and VASSILOPOULOS D. Hepatitis Be antigen-negative chronic hepatitis B. Hepatology 2001 ; 33: 617-24.
2. GRANDJACQUES C et al. Rapid detection of genotypes and mutations in the precore promoter and the precore region of hepatitis B virus genome : correlation with viral persistance and disease severity. J Hepatol 2000 ; 33 : 430-9
3. ZARSKI JP, MARCELLIN P et al. Comparison of anti-HBe positive and HBe antigen positive chronic hepatitis B in France. J Hepatol 1994 ; 20 : 636-40.
4. BRUNETTO MR et al. Outcome of anti-HBe positive chronic hepatitis B in alpha-interferon treated and untreated patients : a long term cohort study. J Hepatol 2002 ; 36 : 263-70.
5. MANESIS EK and HADZIYANNIS SJ. Interferon
antigen-negative chronic hepatitis B. Gastroenterology 2001 ; 121 : 101-9.
6. HADZIYANNIS SJ et al. Efficacy of long-term lamivudine monotherapy in patients with hepatitis Be antigen-negative chronic hepatitis B. Hepatology 2000 ; 32 : 847-51.
7. SANTANTONIO T et al. Lamivudine / interferon combination therapy in anti-HBe positive chronic hepatitis B patients : a controlled pilot study. J Hepatol 2002 ; 36 : 799-804.