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Transplantation hépatique. Données nouvelles médicales
Christophe DUVOUX
Hôpital Henri Mondor, Creteil
Journée d'Hépatologie de l'Hôpital Henri Mondor 2001

Mis en ligne le 27 septembre 2001 par Bruno Bour MD        Maîtres Toiles     

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La transplantation hépatique est actuellement parvenue à une phase de maturité. La plupart des centres de transplantation fonctionne depuis dix à quinze ans et la transplantation hépatique fait maintenant partie intégrante de la prise en charge à des malades ayant une hépatopathie parvenue au stade terminal. Les données nouvelles médicales concernant la transplantation hépatique sont en relation avec la modification progressive des indications de transplantation hépatique cours des dernières années, les progrès réalisés dans la connaissance et la prise en charge de la récidive de la maladie initiale sur le greffon, la mise à disposition de nouveaux traitements immunosuppresseurs et une meilleure connaissance des complications au long terme de l'immunosuppression.

1. la modification des indications de transplantation.

La décennie 1990-2000 a vu l'émergence de 3 indications majeures transplantation hépatique que sont la cirrhose alcoolique, la cirrhose virale C et le carcinome hépatocellulaire (1). Les indications classiques de transplantation comme la cirrhose biliaire primitive ou la cholangite sclérosante primitive sont actuellement en retrait. Proportionnellement, la cirrhose virale B représente toujours un faible pourcentage des indications de transplantation. Cependant, les progrès récents effectués dans la prévention de la réinfection du greffon et la prise en charge de la réinfection effective du greffon par le virus B devraient permettre dans un avenir proche d'élargir les indications de transplantation dans cette situation. Chez les malades infectés par le VIH, l'évolution péjorative d'une hépatopathie liée aux virus B ou C est actuellement une cause fréquente de décès. Les progrès réalisés dans le traitement de l'infection à VIH devraient permettre à moyen terme d'évaluer l'intérêt de la transplantation hépatique chez ces malades. Ceci ne peut se concevoir actuellement que dans le cadre d'une étude scientifique. En situation de pénurie d'organes, l'utilisation de greffons hépatiques prélevés chez des donneurs vivants ou selon la technique du domino doit être privilégiée avant la validation de cette indication.

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2. La récidive de la maladie initiale sur le greffon.

La récidive de la maladie initiale sur le greffon est établie depuis longtemps après transplantation hépatique pour la cirrhose virale B, virale C, et pour carcinome hépatocellulaire. Elle est maintenant bien établie après transplantation hépatique pour cirrhose biliaire primitive, cholangite sclérosante primitive et hépatopathie auto-immune.

Après transplantation hépatique pour cirrhose virale B, la prévention de la réinfection du greffon repose actuellement sur l'association immunoglobulines anti-HBs et lamivudine.

Cette association permet de réduire l'incidence de la réinfection du greffon par le VHB à moins de 15 % à 2 ans (2) et ce, qu'une réplication virale B existe avant la transplantation ou non. Des travaux sont actuellement en cours pour déterminer si l'interruption des immunoglobulines anti-HBs est possible sous couvert de lamivudine. En cas de réinfection du greffon survenant sous lamivudine, l'adéfovir offre la possibilité de contrôler les virus ayant mutés sous lamivudine (3).

La problématique liée à la réinfection du greffon par le VHC n'est pas encore résolue. L'incidence moyenne de la reconstitution d'une cirrhose sur le greffon est de 10 %, 5 ans après la transplantation (4). Des données de source espagnole suggèrent que la progression de la fibrose après réinfection du greffon par le VHC est actuellement plus rapide qu'au début de la dernière décennie. De plus, les malades chez lesquels une cirrhose se reconstitue ont une survie cinq ans après le diagnostic de cirrhose significativement inférieure aux malades sans cirrhose sur le greffon (5). La définition de schémas thérapeutiques permettant de limiter la progression de la fibrose est donc un objectif essentiel de la prise en charge des malades transplantés pour cirrhose virale C. La bithérapie interféron standard-ribavirine permet d'obtenir une réponse virologique soutenue dans 20 % des cas environ (6) au prix d'une tolérance souvent insuffisante. Une étude multicentrique française est actuellement en cours afin de définir si l'association interféron pégylé-ribavirine peut améliorer cette efficacité.

La récidive sur le greffon de lésions de cirrhose biliaire primitive ou de cholangite sclérosante primitive survient dans 10 à 15 % des cas. La récidive de la cirrhose biliaire primitive sur le greffon pourrait être plus fréquente chez les transplantés recevant une immunosuppression par prograf. Les conséquences à moyen terme de cette récidive sont habituellement modestes et la récidive n'entraîne pas, avec le recul actuel, de réduction de la durée de vie du greffon (7). La récidive d'une hépatite auto-immune peut survenir dans 20 à 40% des cas et poser de difficiles problèmes thérapeutiques. Chez les malades transplantés pour maladie autoimmune, l'interruption de la corticothérapie n'est pas recommandée et la réduction de l'immunosuppression doit être très progressive. Les facteurs prédictifs de la récidive des maladies auto-immunes et le traitement de ces récidives doivent faire l'objet d'études complémentaires.

Les facteurs associés à la récidive du carcinome hépatocellulaire après transplantation sont classiquement la taille de la tumeur, le nombre de nodules et l'invasion vasculaire. Deux autres facteurs pronostique pourraient être associés à la récidive : la mauvaise différenciation tumorale et le caractère bilobaire de la tumeur (8). Une étude française multicentrique est en cours pour réévaluer la validité de ces facteurs pronostiques car il est probable que le bénéfice thérapeutique de la transplantion pour CHC reste intéressant pour des tumeurs qui ne rentrent pas nécessairement dans le cadre strict des lésions constituées de moins 3 nodules de moins de 3cm (9).

3. les nouveaux schémas d'immunosuppression.

L'immunosuppression conventionnelle après transplantation hépatique repose actuellement sur les médicaments de la classe des anticalcineurine ( cyclosporine A ou tacrolimus ) et une corticothérapie généralement transitoire.

Trois types de nouveaux médicaments immunosuppresseurs sont actuellement en cours de développement.

Le mycophénolate mofétil (cellcept).

Le mycophénolate mofétil est un inhibiteur de la synthèse des bases puriques. II inhibe relativement sélectivement la prolifération des lymphocytes T. Ce médicament a obtenu l'autorisation de mise sur le marché dans la prévention du rejet de greffe hépatique en association avec la cyclosporine. Ce médicament a été montré supérieur à la combinaison cyclosporine -azathioprine sur l'incidence d'un paramètre composite rejetdécès. D'autres applications sont envisageables. Chez les malades ayant des effets indésirables des anticalcineurines, l'adjonction de mycophénolate, combiné à la réduction des doses d'anticalcineurines voire à leur arrêt, pourrait permettre de stabiliser voire de faire régresser certains effets secondaires tels qu'une altération de la fonction rénale ou une hypertension artérielle (10). L'intérêt de cette approche est actuellement en cours d'évaluation en France.

Le sirolimus.

Le sirolimus est un immunosuppresseur puissant dénué d'effets secondaires rénaux ou vasculaires. Son utilisation est actuellement autorisée en transplantation rénale en association avec la cyclosporine. Il est en cours d'évaluation en transplantation hépatique. En association avec le tacrolimus à faibles doses, le sirolimus a permis, dans une étude ouverte, de réduire l'incidence du rejet aigu de greffe hépatique à moins de 10 % (11). L'intérêt exact et la tolérance de ce traitement doivent être précisés par des études complémentaires.

Les anticorps antirécepteurs de l'interleukine 2.

En transplantation rénale, l'utilisation de ces anticorps (simulect®, zénapax®), en association avec la cyclosporine ou le tacrolimus a permis de réduire l'incidence du rejet aigu de greffe rénale à moins de 30 %. Ces molécules sont en cours d'évaluation en transplantation hépatique. Leur utilisation ouvre des perspectives sur des protocoles d'immunosuppression comportant une réduction très rapide et précoce des corticoïdes. Le rapport coût-efficacité de ces nouveaux protocoles d'immunosuppression doit être précisé.

4. Les complications au long terme de l'immunosuppression.

Après transplantation hépatique, lorsque le greffon n'est pas agressé par un rejet ou par une récidive de la maladie initiale, la fonction hépatique reste habituellement strictement normale. Chez ces patients, un suivi supérieur à 10 ans est habituel. L'augmentation de la durée de suivi des patients transplantés hépatiques a permis de voir émerger des complications tardives de l'immunosuppression qui étaient peu ou mal prises en compte jusqu'à une période récente. On sait actuellement que 10 % des transplantés hépatiques ont une insuffisance rénale évoluée ou terminale 10 ans après la transplantation. Une hypertension artérielle est présente chez 50 % des transplantés, associée à d'autres facteurs de risque vasculaire dans 30 à 40 % des cas (surcharge pondérale, dyslipidémie, diabète, tabagisme...). De plus, l'exposition prolongée à un traitement immunosuppresseur, en combinaison à l'exposition à d'autres carcinogènes, soumet le transplanté hépatique à un risque de tumeurs de novo. Ce risque, initialement sous-estimé, pourrait avoisiner 20 %, 15 ans après la transplantation et apparaît particulièrement élevé après transplantation pour cirrhose alcoolique (12). L'objectif du suivi des transplantés hépatiques est donc de maintenir le plus faible niveau d'immunosuppression possible, compatible avec l'absence d'agression immune du greffon. Chez environ 25 % des transplantés hépatiques, l'interruption totale du traitement immunosuppresseur est probablement possible. L'identification des malades devenus tolérants spontanément n'est cependant pas actuellement réalisable. Un projet international est en cours d'élaboration pour caractériser génétiquement les patients transplantés chez lesquels une interruption du traitement immunosuppresseur a pu être effectuée. Cette approche pourrait permettre à terme d'identifier les transplantés chez lesquels l'immunosuppression peut être interrompue.

Conclusion.

L'amélioration des résultats de la transplantation hépatique passe par une amélioration de la prévention du rejet d'allogreffe à la phase initiale de la transplantation, une amélioration de la prévention et du traitement de la récidive de la maladie initiale sur le greffon à la phase intermédiaire de la transplantation et la prévention, le dépistage ou la prise en charge rigoureux des complications tardives associée au traitement immunosuppresseur. Dans l'avenir, l'interruption du traitement immunosuppresseur chez un certains nombres de transplantés devrait pouvoir être envisagée.

Références

1- Bilan des activités de prélèvement et de greffe en 1999. Rapport d'activité. Etablissement Français des Greffes.

2- Han SH, Ofman J, Holt C, King K, Kunder G, Chen P, Dawson S, Goldstein L, Yersiz H, Farmer DG, Ghobrial RM, Busuttil RW, Martin P. An efficacy and cost-effectiveness analysis of combination hepatitis B immune globulin and lamivudine to prevent recurrent hepatitis B after orthotopic liver transplantation compared with hepatitis B immune globulin monotherapy. Liver Transpl 2000 ; 6: 741-8. [Abstract Medline PubMed]

3- Perrillo R, Schiff E, Yoshida E, Statler A, Hirsch K, Wright T, Gutfreund K, Lamy P, Murray A. Adefovir dipivoxil for the treatment of lamivudine-resistant hepatitis B mutants. Hepatology 2000; 32:129-34. [Abstract Medline PubMed]

4- Feray C, Caccamo L, Alexander GJ, Ducot B, Gu enheim J, Casanovas T, Loinaz C, Gigou M, Burra P, Barkholt L, Esteban R, Bizollon T, Lerut J, Minello-Franza A, Bernard PH, Nachbaur K, Botta-Fridlund D, Bismuth H, Schalm SW, Samuel D. European collaborative study on factors influencing outcome after liver transplantation for hepatitis C. European Concerted Action on Viral Hepatitis (EUROHEP) Group. Gastroenterology 1999; 117 : 619-25. [Abstract Medline PubMed]

5- Prieto M, Berenguer M, Rayon JM, Cordoba J, Arguello L, Carrasco D, Garcia-Herola A, Olaso V, De Juan M, Gobernado M, Mir J, Beren uer J. High incidence of allograft cirrhosis in hepatitis C virus genotype 1 b infection following transplantation: relationship with rejection episodes. Hepatology. 1999 ; 29 : 250-6. [Abstract Medline PubMed]

6- Samuel D, Bizollon T, Feray C, Roche B, Ahmed Si, Lemonnier C, Cohard M, Bismuth H, Trepo C. Combination of interferon alfa 2b plus ribavirin for recurrent HCV infection after liver transplantation : a randomized controlled study. Hepatology 2000 ; 32, Pt 2 of 2 : 295A [No Abstract Medline PubMed]

7- Faust TW. Recurrent primary biliary cirrhosis, primary sclerosing cholangitis, and autoimmune hepatitis after transplantation. Semin Liver Dis 2000;20(4):481-495 [Abstract Medline PubMed]

8- Klintmalm GB. Liver transplantation for hepatocellular carcinoma: a registry report of the impact of tumor characteristics on outcome. Ann Surg. 1998;228 :479-90. [Abstract Medline PubMed]

9- C. Duvoux, F. Roudot-Thoraval, L. Traissac, C. Vanlemmens, F. Conti, G. Pageaux, B. Malassagne, P. Sockeel, D. Cherqui, D. Dhumeaux. Survival benefit associated with liver transplantation (LT) in patients transplanted for hepatocellular carcinoma (HCC). J Hepatol 2001; 34 supp 1 : 48 [No Abstract Medline PubMed]

10- Schlitt HJ, Barkmann A, Bôker KHW, Schmidt HHJ, Emmanouilidis N, Rosenau J et al. Replacement of calcineurin inhibitors with mycophenolate mofétil in livertransplant patients with renal dysfunction : a randomised controlied study. Lancet 2001 ; 357: 587-591 [Abstract Medline PubMed]

11- McAlister VC, Gao Z, Peltekian K, Domingues J, Mahalati K, MacDonald AS. Sirolimus-tacrolimus combination immunosuppression. Lancet 2000;355: 376-377 [Abstract Medline PubMed]

12- Duvoux C. De novo tumours after liver transplantation in adults. What is the actual risk ? J Hepatol 2001 ; 34 : 161-164 [Abstract Medline PubMed]

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