Les cellules souches d'origine hématopoïétique l'avenir en suppléance hépatique

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Les cellules souches d'origine hématopoïétique l'avenir en suppléance hépatique
Philippe MAVIER Hôpital Henri Mondor, Creteil
Journée d'Hépatologie de l'Hôpital Henri Mondor 2001

Mis en ligne le 27 septembre 2001 par Bruno Bour MD Maîtres Toiles

L'insuffisance hépatique est une complication majeure des hépatopathies aiguës ou chroniques qu'elles soient d'origine virale, médicamenteuse, alcoolique ou autoimmune. Elle est en grande partie la résultante d'un déséquilibre entre une perte hépatocytaire importante et une régénération insuffisante ou retardée des hépatocytes résiduels. La transplantation hépatique est actuellement le seul traitement de ce type de complication, mais elle est limitée par l'insuffisance des greffons et nécessite un traitement immunosuppresseur au long cours qui expose les patients à de multiples complications, notamment infectieuses. Ces limites justifient donc la mise au point de thérapeutiques alternatives.

La thérapie cellulaire pourrait être une approche prometteuse pour le traitement des hépatopathies sévères. Récemment, la transplantation d'hépatocytes isolés a été utilisée avec succès dans des modèles animaux et des études cliniques montrent qu'elle pourrait rétablir une fonction hépatique transitoire permettant d'attendre un greffon ou même se révéler suffisante pour corriger certaines maladies métaboliques et éviter la greffe (1). La transplantation d'hépatocytes isolés est toutefois limitée par les difficultés de faire proliférer in vitro des hépatocytes matures et de les maintenir dans un phénotype différencié. Elle ne résout pas non plus le problème du manque de donneurs ou celui du rejet. Enfin, les hépatocytes matures se prêtent difficilement au transfert de gènes. Plusieurs études suggèrent que l'utilisation de cellules précurseurs hépatocytaires est une alternative à celle d'hépatocytes isolés (2).

Des travaux récents effectués chez l'animal et chez l'homme montrent que des cellules de la moelle osseuse, probablement des cellules souches hématopoiétiques, ont aussi la potentialité de pouvoir se différencier en hépatocytes ou en cellules de type biliaire (3, 4, 5, 6). La différenciation de cellules d'origine mésenchymateuse en cellules épithéliales hépatiques est conceptuellement d'un grand intérêt ; ses mécanismes sont totalement inconnus. Au-delà de cet intérêt, ces travaux ouvrent de nouvelles perspectives de traitement de l'insuffisance hépatique fondées sur la recolonisation du foie par ce type de cellules et leur différenciation in situ en hépatocytes. L'avantage des précurseurs hématopoiétiques par rapport aux hépatocytes isolés est double : 1) possibilité d'expansion in vitro des cellules, 2) utilisation des propres cellules du patient permettant ainsi de résoudre les problèmes de tolérance et de disponibilité des greffons. Fait important, l'efficacité thérapeutique d'une stratégie basée sur la recolonisation du foie à partir de cellules hématopoiétique a été récemment validée par Lagasse et al. qui, dans le modèle murin de tyrosinémie de type I par déficience en fumarylacétoacétate hydrolase (FAH), ont montré que l'injection de cellules souches hématopoiétiques non déficientes restaurait la fonction biochimique du foie chez 4 des 7 animaux traités (7). D'autres applications sont envisageables : 1) stimuler in vitro la prolifération et la différenciation des cellules souches en hépatocytes permettant ainsi de disposer d'un nombre élevé de cellules nécessaires pour la réalisation d'un foie bio-artificiel, 2) utilisation de ces cellules dans le traitement de maladies métaboliques par correction in vitro de l'anomalie génétique suivie de leur injection dans le foie.
L'utilisation de cellules souches hématopoïétiques en suppléance hépatique n'est actuellement ni un mythe ni une réalité ; c'est un formidable enjeu de recherche.

1. Strom, S.C., Chowdhury, J.R., and Fox, I.J. 1999. Hepatocyte transplantation for the treatment of human disease. Semin Liver Dis 19:39-48. [Abstract Medline PubMed]

2. Shafritz, D.A. 2000. Rat liver stem cells: prospects for the future. Hepatology 32:1399-1400. [No Abstract Medline PubMed]

3. Theise, N.D., Badve, S., Saxena, R., Henegariu, O., Sell, S., Crawford, J.M., and Krause, D.S. 2000. Derivation of hepatocytes from bone marrow cells in mice after radiation-induced myeloablation. Hepatology 31:235-240. [Abstract Medline PubMed]

4. Theise, N.D., Nimmakayalu, M., Gardner, R., Illei, P.B., Morgan, G., Teperman, L., Henegariu, O., and Krause, D.S. 2000. Liver from bone marrow in humans. Hepatology 32:11-16. [Abstract Medline PubMed]

5. Petersen, B.E., Bowen, W.C., Patrene, K.D., Mars, W.M., Sullivan, A.K., Murase, N., Boggs, S.S., Greenberger, J.S., and Goff, J.P. 1999. Bone marrow as a potential source of hepatic oval cells. Science 284:1168-1170. [Abstract Medline PubMed]

6. Alison, M.R., Poulsom, R., Jeffery, R., Dhillon, A.P., Quaglia, A., Jacob, J., Novelli, M., Prentice, G., Williamson, J., and Wright, N.A. 2000. Hepatocytes from non-hepatic adult stem cells. Nature 406:257. [No Abstract Medline PubMed]

7. Lagasse, E., Connors, H., AI-Dhalimy, M., Reitsma, M., Dohse, M., Osborne, L., Wang, X., Finegold, M., Weissman, I.L., and Grompe, M. 2000. Purified hematopoietic stem cells can differentiate into hepatocytes in vivo. Nat Med 6:1229-1234. [Abstract Medline PubMed]