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L'hépatite
chronique C. L'hôte Mis en ligne le 27 septembre 2001 par Bruno Bour MD Maîtres Toiles |
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L'hépatite
chronique C. L'hôte Mis en ligne le 27 septembre 2001 par Bruno Bour MD Maîtres Toiles |
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A la phase aiguë de l'infection, il a ainsi été montré que la qualité de la réponse immunitaire antivirale était fortement corrélée à l'évolution soit vers la guérison, soit vers la chronicité. Gerlach et al ont montré chez 38 malades atteints d'hépatite C aiguë qu'une réponse lymphocytaire CD4 intense et durable dirigée contre les protéines NS3, NS4 et NS5 était associée à une clairance virale spontanée (1). Il s'agissait dans ce cas d'une réponse CD4 TH1, authentifiée par la présence d'une sécrétion préférentielle d'IFNy détectée par la technique ELISPOT, associée à la présence de nombreux clones lymphocytaires CD8 cytotoxiques dirigés contre un panel de peptides viraux (2). Ces résultats suggèrent qu'une réponse immunitaire initiale adaptée, c'est à dire avec stimulation et expansion de lymphocytes CD4 et CD8 cytotoxiques dans un contexte cytokinique TH1 est cruciale pour obtenir une éradication virale. Le choix de la différentiation vers TH1 ou TH2 dépend probablement à la fois de facteurs viraux (inoculum viral, dynamique de la réplication virale, composition des épitopes, effet immunosupresseur de la capside virale) et de facteurs intrinsèquement liés à l'hôte (répertoire, polymorphisme génétique des cytokines, groupe HLA).
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A la phase chronique, l'hépatite C se caractérise par l'extrême diversité de ses formes cliniques, allant de l'hépatite minime à transaminases normales jusqu'à l'hépatite active et à la cirrhose. II est actuellement admis que le VHC n'est que peu ou pas cytopathogène et que les lésions hépatiques nécrotico-inflammatoires sont essentiellement immuno-médiées. Une réponse proliférative CD4 est fréquemment mise en évidence chez les patients infectés et des clones CD8 cytotoxiques anti-VHC ont été dérivés à partir du foie et du sang périphérique (3). De nombreux travaux ont montré une corrélation entre l'intensité de la réponse cytokinique TH1 « inflammatoire » et les lésions histologiques. Nous avons nous même montré chez 48 malades une corrélation significative entre le niveau d'expression intra-hépatique du transcrit CD8P et le niveau des transaminases ainsi que l'activité histologique METAVIR (4). Ainsi, les caractéristiques de la réponse immunitaire, qui comme à la phase aiguë dépendent de facteurs viraux et de facteurs intrinsèquement liés à l'hôte, sont fortement impliqués dans la constitution des lésions hépatiques. Certains cofacteurs liés l'hôte, comme une co-infection par le VIH, un alcoolisme chronique ou une stéatose liée à un surpoids sont probablement capables d'interactions additives ou synergiques. La sensibilité hépatocytaire au TNFa est par exemple majorée en cas de stéato-hépatite non alcoolique, par le biais d'une augmentation de l'expression de ses récepteurs 1 et 2.
Plusieurs travaux cliniques ont étudié l'histoire naturelle de l'hépatite C par l'évaluation de la fibrose hépatique dont le stade ultime est la cirrhose. Ainsi, Poynard et al ont proposé un modèle de progression de la fibrose en fonction de 3 facteurs indépendants l'age de contamination, le sexe et la consommation d'alcool. La fibrose hépatique est secondaire aux lésions nécrotico-inflammatoires qui sont à l'origine de la transformation myofibroblastiques des cellules étoilées du foie et de la sécrétion de cytokines profibrosantes comme le TGF-b. II faut toutefois souligner qu'il n'existe pas de corrélation évidente entre inflammation et fibrose. Certains cofacteurs impliqués dans le remodelage de la matrice extracellulaire (IL-10, métalloprotéinases et leurs inhibiteurs), pourraient directement influencer la progression de la fibrose hépatique. Un travail australien récent a ainsi évalué le polymorphisme génétique du promoteur de l'IL10 et a suggéré une association entre certains allèles, une concentration sérique plus élevée d'IL10 et des lésions de fibrose moins sévères (5). L'équilibre entre les différentes métalloprotéinases matricielles et leurs inhibiteurs spécifiques, qui font également l'objet d'un polymorphisme génétique, est probablement impliqué dans la progression de la fibrose hépatique.
En conclusion, il semble acquis que certaines caractéristiques de l'hôte peuvent être déterminantes dans l'histoire naturelle de l'hépatite C. A cet égard, la réponse immunitaire antivirale semble particulièrement importante, tant à la phase aiguë qu'à la phase chronique de l'infection. Celle ci ne peut toutefois être envisagée que dans le cadre large des interactions virus/hôte.
Références
1. Gerlach JT, Diepolder HM, Jung MC, et al. Recurrence of hepatitis C virus after loss of virus-specific CD4(+) T- cell response in acute hepatitis C [see comments]. Gastroenterology 1999; 117:933-41. [Abstract Medline PubMed]
2. Gruner NH, Gerlach TJ, Jung MC, et al. Association of hepatitis C virus-specific CD8+ T cells with viral clearance in acute hepatitis C [In Process Citation]. J Infect Dis 2000;181:1528-36.[Abstract Medline PubMed]
3. Nelson DR, Marousis CG, Ohno T, Davis GL, Lau JY. Intrahepatic hepatitis C virus-specific cytotoxic T lymphocyte activity and response to interferon alfa therapy in chronic hepatitis C. Hepatology 1998; 28:225-30. [Abstract Medline PubMed]
4. Leroy V, Vigan I, Baud M, Jouvin-Marche E, Zarski J, Marche P. Quelles sont les caractéristiques phénotypiques des lymphocytes T intra-hépatiques au cours de l'hépatite virale chronique C ? Gastroentrol Clin Biol 2000; 24:A157. [No Abstract Medline PubMed]
5. Edwards-Smith CJ, Jonsson JR, Purdie DM, Bansal A, Shorthouse C, Powell EE. Interleukin-10 promoter polymorphism predicts initial response of chronic hepatitis C to interferon alfa. Hepatology 1999; 30:526-30. [Abstract Medline PubMed]
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