L'association interféron pégylé ribavirine et les nouvelles pistes Christophe HEZODE Hôpital Henri Mondor, Creteil Journée d'Hépatologie de l'Hôpital Henri Mondor 2001 Mis en ligne le 27 septembre 2001 par Bruno Bour MD        Maîtres Toiles

En 1999, la conférence de consensus européenne a établi que le traitement de référence de l'hépatite chronique C était l'association de l'interféron alpha (3 millions d'unités internationales trois fois par semaine) à la ribavirine (1 à 1,2 g/jour selon le poids du malade). Ce traitement permet d'éliminer durablement le virus chez 40% des malades. La pégylation de l'interféron qui consiste en la conjugaison à l'interféron de polyéthylène glycol, a pour objectif de ralentir la résorption du médicament et d'en réduire l'élimination (donc d'en augmenter la demi-vie). Ainsi, elle permet d'obtenir, avec une seule injection par semaine, des concentrations sériques d'interféron stables et, par opposition à l'administration trihebdomadaire, d'assurer une pression antivirale constante. Deux molécules d'interféron pégylé ont été développées : l'interféron-aga pégylé (Pégasys) par Produits Roche et l'interféron-a2b pégylé (ViraféronPeg) par les laboratoires Schering-Plough Ces deux produits ont une structure et des propriétés pharmacocinétiques différentes. Utilisé en monothérapie chez des malades naïfs, l'interféron pégylé est deux fois plus efficace que l'interféron standard avec une tolérance qui semble voisine. Ces résultats encourageants ont ouvert la voie à des études qui ont testé l'efficacité de l'association interféron pégyléribavirine.

Les résultats de deux larges études multicentriques internationales ayant évalué les effets de l'association respectivement du ViraféronPeg et du Pégasys à la ribavirine ont été récemment rapportés. Dans l'étude testant l'effet de l'association ViraféronPeg à la ribavirine, 1.530 malades naïfs ont été traités pendant 48 semaines selon trois modalités différentes et il a été établi que le taux de réponse virologique durable était significativement plus élevé chez les malades recevant 1,5 µg/kg par semaine de ViraféronPeg associé à 800 mg/jour de ribavirine par rapport aux malades traités par 1,5 µg/kg par semaine de ViraféronPeg pendant 4 semaines puis 0,5 µg/kg par semaine de ViraféronPeg pendant 44 semaines associé à 1 à 1,2 g/jour de ribavirine ou par interféron standard et ribavirine à la dose de 1 à 1,2 g/jour. Le taux de réponse était de 54% dans le premier groupe versus 47% dans les deux autres. Chez les malades traités par 1,5 Rg/kg par semaine de ViraféronPeg et ribavirine, la réponse différait en fonction du génotype et de la charge virale. Elle était de 30% chez les malades infectés par un génotype 1 associé à une charge virale élevée (> 2.106 copies/ml), de 73% chez ceux infectés par un génotype 1 associé à une charge virale faible (< 2.106 copies/ml) et de 82% pour ceux infectés par un génotype 2 ou 3. Le gain d'efficacité par rapport à la thérapie interféron standardribavirine n'était observé que chez les malades infectés par le génotype 1 associé à une charge virale faible, le taux de réponse virologique durable passant alors de 45% à 73%. Chez les malades de génotype 1 associé à une charge virale élevée ou de génotype 2 ou 3, la réponse était similaire quelque ait été le traitement utilisé (ViraféronPeg et ribavirine ou interféron standard et ribavirine), respectivement 30% versus 29% et 82% versus 79%. Une analyse rétrospective de l'étude a mis en évidence une différence de réponse en fonction de la dose de ribavirine administrée et il a été suggéré que la posologie optimale de ribavirine (et donc à recommander) devait être supérieure à 10,6 mg/kg/jour. Chez les malades ayant reçu cette dose et infectés par le génotype 1 avec une charge virale élevée ou par un génotype 2 ou 3, l'efficacité du traitement a été trouvé supérieure en cas de combinaison avec le ViraféronPeg par rapport à l'interféron standard, respectivement 37% versus 29% et 88% versus 80%. Ces résultats sont à confirmer par des études prospectives, en particulier chez les malades ayant un poids important. La tolérance a été peu différente dans chacun des trois groupes. Cependant, une neutropénie, parfois inférieure à 1.000/µl, une réaction au point d'injection, une perte de poids, des nausées et une alopécie ont été plus fréquemment décrites chez les malades traités par l'association ViraféronPeg et ribavirine.

Dans l'étude testant l'effet de la thérapie combinée Pégasys-ribavirine, la thérapie combinée a été comparée à celle de l'interféron alpha 2b standard associé à la ribavirine et à celle du Pégasys en monothérapie. La dose de Pégasys était de 180 µg par semaine et celle de la ribavirine variait de 1.000 à 1.200 mg/jour en fonction du poids. La réponse virologique était significativement plus fréquente chez les malades traités par Pégasys et ribavirine comparée à celle observée chez les malades traités par interféron standard et ribavirine ou Pégasys en monothérapie, respectivement 56%, 45% et 30%. La réponse était de 46% chez les malades infectés par un génotype 1 et de 76% chez les malades infectés par un génotype 2 ou 3. Le gain d'efficacité de l'association Pégasys et ribavirine par rapport à l'association interféron standard et ribavirine était observé quelque soit le génotype, respectivement 46% versus 37% pour le génotype 1 et 76% versus 61 % pour le génotype 2 ou 3. Les résultats exprimés en fonction du génotype et de la charge virale ne sont pas connus actuellement. La tolérance était voisine dans les 3 groupes. Cependant, la neutropénie était plus marquée chez les malades traités par Pégasys ; à l'inverse, le syndrome grippal et la dépression semblaient moins fréquents chez les malades traités par Pégasys et ribavirine que chez ceux traités par interféron standard et ribavirine.

L'association de l'interféron pégylé à la ribavirine permet d'atteindre et même de dépasser le taux de 50% de réponse virologique durable. En avril 2001, une AMM a été donnée pour le ViraféronPeg en association avec la ribavirine. La posologie proposée pour le ViraféronPeg est de 1,5 µg/kg par semaine. Pour la ribavirine, elle doit être supérieure à 10,6 mg/kg/jour. L'AMM recommande que les malades soient traités au moins 6 mois. En cas d'infection par un virus de génotype 1, le traitement doit être poursuivi pour une autre période de 6 mois lorsque la recherche de l'ARN du VHC est négative après 6 mois de traitement. En cas d'infection par un virus de génotype 2 ou 3, la décision de poursuivre le traitement jusqu'à un an chez les malades ayant un ARN négatif au 6ème mois doit tenir compte d'autres facteurs pronostiques (par exemple, âge supérieur à 40 ans, sexe masculin ou fibrose sévère). Une AMM devrait être également rapidement obtenue pour le Pégasys en association avec la ribavirine. La combinaison interféron pégylé et ribavirine devrait logiquement devenir le traitement de référence de l'hépatite C dans les mois qui viennent.

L'amantadine est un agent antiviral actif principalement contre le myxovirus influenzae A et le virus respiratoire syncitial. Une synergie d'action entre l'amantadine et l'interféron alpha a été mise en évidence in vitro vis-à-vis du myxovirus influenzae. Ainsi, l'efficacité de l'amantadine au cours de l'hépatite chronique C a été évaluée dans 8 études publiées. Elles montrent une absence de bénéfice à l'utilisation de l'amantadine en mono ou bithérapie. Récemment, il a été montré chez des malades non répondeurs à un premier traitement par interféron, que le taux de réponse virologique durable était significativement plus élevé chez les malades traités par interféron alpha, ribavirine et amantadine pendant douze mois par rapport à ceux traités par interféron et ribavirine, respectivement 48% vs 5%. Ce résultat obtenu sur 60 malades nécessite d'être confirmé par des études plus larges.

L'histamine déhydrochloride (Maxamine) est connue pour ses propriétés immunomodulatrices. In vitro et in vivo, elle bloque la production des métabolites réactifs de l'oxygène et ainsi protège les cellules natural killer ou cellules T qui de ce fait continuent à être stimulées par l'interféron alpha. Au cours de l'hépatite chronique C, une étude ouverte réalisée chez 129 malades naïfs recevant de l'interféron alpha et de la Maxamine a montré un taux de réponse virologique en fin de traitement chez 58% des malades (56% chez les malades infectés par un génotype 1 et 70% chez ceux infectés par un génotype 2 ou 3). Les résultas en terme de réponse virologique durable ne sont pas connus. Une seconde étude a évalué l'efficacité d'une thérapie combinée associant interféron alpha, ribavirine et Maxamine chez des malades n'ayant pas répondu à un premier traitement par interféron seul. Un résultat intermédiaire à la douzième semaine de traitement est intéressant puisque 62% des malades avaient une diminution de plus de 2 log de leur charge virale et 31 % avaient une recherche de l'ARN du VHC par PCR négative. Aucun effet secondaire sérieux n'a été observé chez les malades participant à ces deux études.

D'autres cytokines que l'interféron sont en cours d'évaluation. L'interleukine 12 à des propriétés immunomodulatrices : elle a été testée et augmente la réponse Th1 L'efficacité de l'interleukine 10 a été évaluée dans une étude pilote chez 24 malades non répondeurs à un traitement préalable par interféron seul. Une normalisation des transaminases et une diminution des scores d'activité et de fibrose ont été observés chez la majorité des malades alors que la charge virale restait stable. Cette molécule semble intéressante par son action anti-fibrosante. L'interleukine 2 utilisée chez 7 malades co-infectés VIH-VHC a été associée à une éradication du VHC chez deux d'entre eux.

Des inhibiteurs des enzymes du VHC, anti-protéases, anti-hélicases, anti-polymérases, sont attendus puisque les structures tri-dimentionnelles sont connues. Par analogie avec l'infection VIH, l'utilisation optimale de ces inhibiteurs pourrait impliquer une combinaison avec d'autres agents anti-viraux.

Deux autres approches sont représentées par les oligonucléotides-antisens qui se lient spécifiquement à l'ARN viral et inhibent ainsi la réplication virale et les ribosymes, capables de cliver l'ARN viral de façon spécifique.

Références

1)Hézode C, Dhumeaux D. Traitement de l'hépatite chronique virale C : présent et futur. Gasroenterol Clin Biol 2000 ; 24 : 533-5. [No Abstract Medline PubMed]

2)McHutchinson JG, Gordon SC, et al. Interferon alfa-2b alone or in combination with ribavirin as initial treatment for chronic hepatitis C. N Engl J Med 1998 ; 339: 1485-92. [Abstract Medline PubMed]

3)Poynard T, Marcellin P, et al. Randomized trial of interferon a2b plus ribavirin for 48 weeks or for 24 weeks versus interferon a2b plus placebo for 48 weeks for treatment of chronic infection with hepatitis C virus. Lancet 1998 ; 352:1426-32. [Abstract Medline PubMed]

4)EASL International Consensus Conference on Hepatitis C. Consensus statement. J. Hepatol 1999 ; 30 : 956-61. [No Abstract Medline PubMed]

5)Zeuzem S, Feinman V, et al. Peginterferon alfa-2a in patients with chronic hepatitis C. N Engl J Med 2000 ; 343: 1666-72. [Abstract Medline PubMed]

6)Trépo C, Lindsay K, et al. Pegylated interferon alfa-2b (PEG-Intron) monotherapy is superior to interferon alfa-2b (Intron A) for the treatment of chronic hepatitis C (abstract). J Hepatol 2000 ; 32(suppl 2) : 29. [No Abstract Medline PubMed]

7)Heathcote J, Shiffman ML, et al. Peginterferon alfa-2a in patients with chronic hepatitis C and cirrhosis. N Engl J Med 2000 ; 343:1673-80. [Abstract Medline PubMed]

8)Manns MP, McHutchinson JG, et al. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared to interferon alfa-2b plus ribavirin for the treatment of chronic hepatitis C: 24 week treatment analysis of a multicenter, multinational phase III randomized controlled trial (abstract). Hepatology 2000 ; 32 : 297A [No Abstract Medline PubMed]

9)Fried MW, Shiffman ML, et al. Pegylated (40 KDA) interferon alfa-2a (Pegasys) in combination with ribavirin: efficacy and safety results from a phase III, randomized, activelycontrolled, multicenter study (abstract). Gastroenterology 2001 ; 120 (suppl 1) : A55 [No Abstract Medline PubMed]

10)Zeuzem S, Teuber G, et al. Randomized, double blind, placebo-controlled trial of interferonalfa2a with and without amantadine as initial tratment for chronic hepatitis C. Hepatology 2000 ; 32 : 835-41. [Abstract Medline PubMed]

11)Brillanti S, Levantesi F, et al. Triple antiviral therapy as a new option for patients with interferon nonresponsive chronic hepatitis C. Hepatology 2000 ;32 : 630-4. [Abstract Medline PubMed]

12)Lurie Y, Hyle, et al. A phase II dosing regimen study of histamine dichydrochloride and interferon alfa-2b as initial therapy for hepatitis C: 48-week analysis. 2000. Gold coast, australia, international symposium on hepatitis C virus and related diseases. [No Abstract Medline PubMed]

13)Nelson BR, Lauwers GY, et al. Interleukine 10 treatment reduces fibrosis in patients with chronic hepatitis C : a pilot trial of interferon non responders. Gastroenterology 2000; 118: 655-60. [Abstract Medline PubMed]

[Nouveautés] [Lignes directrices] [Périodiques] [Spécialités] [Médecin] [Etudiant] [FMC] [Images] [Informatique] [Patient] [Associations] [Bibliothèque]