La lithiase biliaire : une maladie génétique Olivier ROSMORDUC Hôpital Saint-Antoine, Paris Journée d'Hépatologie de l'Hôpital Henri Mondor 2001 Mis en ligne le 27 septembre 2001 par Bruno Bour MD        Maîtres Toiles

La lithiase biliaire de cholésterol est une maladie extrêmement fréquente (10 à 15 de la population en Europe). Plusieurs arguments ethniques et l'existence de cas familiaux plaident en faveur d'une origine génétique à cette maladie. En effet, la prévalence de la lithiase de cholestérol varie selon les pays puisqu'elle est d'environ 0,5 % en Afrique et de 80 chez les indiens Pimas (1). D'autre part, il existe une prédisposition génétique chez les parents du premier degré de patients lithiasiques (2). La lithiase de cholestérol est le résultat d'interactions complexes entre l'activité de plusieurs gènes et des facteurs liés à l'hôte ou environnementaux (âge, sexe féminin, grossesse, hypertriglycéridémie, perte rapide de poids, facteurs nutritionnels, hormones, médicaments...). Plusieurs données expérimentales chez l'animal suggèrent que la susceptibilité à la lithiase de cholestérol est probablement polygénique et transmise au moins chez la souris par deux loci de prédisposition Lith 1 (situé sur le chromosome 2) et Lith 2 (situé sur le chromosome 19) (3). Des arguments plaident en faveur du rôle de Abcb11(bile sait export pump ou bsep) ou Abcc2 (multidrug résistance related protein 2 ou mrp2) comme gènes candidats à l'origine de cette susceptibilité à la lithiase de cholestérol chez l'animal. Cependant, les facteurs de susceptibilité génétiques sont restés jusqu'à présent inconnus chez l'homme à l'exception d'un polymorphisme de l'apolipoprotéine E (4).

D'un point de vue physiopathologique, la sursaturation de la bile en cholestérol est nécessaire à la formation de calculs de cholestérol. Comme les phospholipides sont le principal transporteur et solvant du cholestérol dans la bile, nous avons fait l'hypothèse que des variations d'origine génétique du métabolisme des phospholipides (en particulier que des anomalies de son transporteur au niveau de la membrane canaliculaire MDR3) pourraient influencer le risque de lithiase biliaire en accélérant la précipitation du cholestérol.

Du point de vue clinique, la lithiase de cholestérol est une maladie hétérogène. En effet, les calculs peuvent être de taille très variable (de microlithiases ou sludge jusqu'à des calculs de plus de 2 mm) (5), les symptômes n'apparaissent que chez environ 10 % des patients et une complication grave (pancréatite ou angiocholite) est plus rare encore (< 1 à 2 % des patients), enfin une récidive des symptômes peut parfois survenir même après une cholécystectomie. II faut aussi noter que le sludge est très fréquemment associé aux épisodes de pancréatites aiguës (70 %) et à un risque accru de récidive de la pancréatite.

Nous avons récemment étudié un groupe de 6 patients qui présentaient une forme très particulière de lithiase de cholestérol caractérisée par: la présence de sludge intrahépatique et de calculs de cholestérol dans la vésicule, une cholestase chronique modérée, la révélation ou l'exacerbation des symptômes pendant la grossesse ou la prise

d'oestroprogestatifs, la récidive des symptômes après la cholécystectomie et l'efficacité remarquable de l'acide ursodéoxycholique sur les symptômes et leur récidive (6). La majorité de ces patients ont eu la première manifestation de leur maladie avant l'âge de 30 ans.

Nous avons observé chez tous ces patients à l'échographie, la présence de matériel échogène dans les voies biliaires intrahépatiques. Certains de ces patients ont été opérés et de multiples calculs ont été extraits après lavage des voies biliaires intrahépatiques. La biopsie hépatique a montré une inflammation portale modérée et une prolifération ductulaire sans lésion biliaire de cholangite, en faveur d'obstructions multiples des petites voies biliaires secondaires à la précipitation du cholestérol. La composition de la bile a montré une concentration basse de phospholipides et un rapport cholestérol/phospholipides élevé renforçant l'hypothèse d'une anomalie du transporteur biliaire des phospholipides MDR3.

L'analyse génétique a effectivement montré la présence de mutations chez tous les patients. Il s'agissait d'une mutation non-sens hétérozygote chez une patiente et son fils aboutissant à un allèle nul et de mutations faux-sens (hétérozygotes ou homozygotes) chez les autres patients. Chaque mutation intéressait une région conservée ou fonctionnellement importante de la protéine MDR3 (6).

Il est probable que le type et la localisation des mutations sur l'ADNc rendent compte du phénotype observé. En effet, nous avons mis en évidence des mutations chez des patients qui n'ont pas évolué vers une hépatopathie sévère comme certains malades atteint de cholestase intrafamiliale progressive de type 3, suggérant qu'une activité résiduelle de MDR3 pourrait prévenir les symptômes jusqu'à ce qu'un autre facteur (hormonal par exemple) abaisse la concentration des phospholipides biliaires en dessous d'un seuil critique. D'autres facteurs influençant la sécrétion biliaire de cholestérol ou d'acides biliaires peuvent aussi influencer le phénotype.

Notre hypothèse sur le rôle de MDR 3 comme gène de susceptibilité à la lithisase biliaire de cholestérol est renforcée par deux études récentes. D'une part, il a été montré dans une population japonaise que la présence de calculs intrahépatiques de cholestérol était associée à une concentration biliaire basse en phospholipides, un rapport cholestérol/phospholipides élevé et une expression diminuée à environ 40 % des ARN codant MDR3 (alors que le taux d'ARN codant BSEP et MRP2 était normal) (7). D'autre part, dans une série pédiatrique française de cholestase intrahépatique progressive de type 3, il a été observé des calculs de cholestérol intrahépatiques ou vésiculaires chez quelques patients et certains de leurs parents ainsi qu'un rapport élevé cholestérol/phospholipides dans la bile pouvant favoriser la précipitation du cholestérol (8).

L'ensemble de ces données démontrent pour la première fois que des anomalies du gène MDR3 (mutation, diminution d'expression ou localisation anormale de la protéine) sont un facteur génétique majeur de susceptibilité à la lithiase de cholestérol chez l'homme et apportent une base rationnelle physiopathologique à l'efficacité remarquable de l'acide ursodéoxycholique dans cette pathologie.

Références:

1- Bartoli E, JP Capron. Epidémiologie et histoire naturelle de la lithiase biliaire. La Revue du Praticien 2000. 50:2112-2116. [Abstract Medline PubMed]

2- Sarin SK, Negi VS, Dewan R et al. High familial prevalence of gallstones in the first degree relatives of gallstones patients. Hepatology 1995. 22:138-141. [Abstract Medline PubMed]

3- Khanuja B, YC Cheah, M Hunt et al. Lith 1, a major gene affecting cholesterol gallstone formationamong inbred strains of mice. Proc Natl acad sci USA 1995. 92 :7729-7733. [Plein texte sur PNAS Online]

4- Bertomeu A, E Ros, D Zambon et al. Apolipoprotein E polymorphism and gallstones. Gastroenterology 1996. 111 :1764-1767. [No Abstract Medline PubMed]

5- Lee S, Nicholls J. Nature and composition of biliary sludge. Gastroenterology 1986.90:677-686. [Abstract Medline PubMed]

6- Rosmorduc O, B Hermelin, R Poupon. MDR3 gene defect in adults with symptomatic intrahepatic and gallbladder cholesterol cholelithiasis. Gastroenterology 2001. 120:1459-1467. [Abstract Medline PubMed]

7- Jacquemin E, M De Vree, D Cresteil et al. The wide spectrum of multidrug resistance 3 deficiency: from neonatal cholestasis to cirrhosis of adulthood. Gastroenterology 2001. 120: 1448-1458. [Abstract Medline PubMed]

8- Shoda J, H Susuki, Y Sugiyama et al. Etiologic significance of defects in cholesterol, phospholipid and bile acid metabolism in the liver of patients with intrahepatic calculi. Hepatology 2001. 33:1194-1205. [Abstract Medline PubMed]

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