Rémicade et maladies inflammatoires cryptogénétiques de l'intestin : le point

Rémicade et maladies inflammatoires cryptogénétiques de l'intestin : le point
Philippe MARTEAU Hôpital Européen Georges Pompidou, Paris
Journée de Gastroentérologie de l'Hôpital Henri Mondor

Mis en ligne le 27 septembre 2002 par Bruno Bour MD Maîtres Toiles

Le TNF-a est un médiateur important de l'inflammation au cours de la maladie de Crohn (MC). Ceci a conduit à essayer de traiter la MC en l'inhibant grâce à des anticorps monoclonaux ou d'autres médicaments.

Le Rémicade® (Centocor & Scherring-Plough) est à ce jour le seul anticorps monoclonal (chimérique humanisé IgG activant le complément) ayant reçu l'AMM ; cette dernière est ciblée en Europe sur le traitement des MC sévères résistantes et des fistules Crohniennes. Plus de 170.000 malades ont été traités depuis sa commercialisation aux Etats Unis (octobre 1998), puis en Europe (Août 1999), essentiellement pour polyarthrite rhumatoïde ou MC. Le bénéfice apporté par ce médicament nouveau est important, particulièrement chez les malades résistants ou intolérants aux traitements usuels de première ligne stéroïdes et analogues des purines.

Nos connaissances récentes sur ce traitement ont avancé dans les domaines de l'efficacité en traitement d'entretien systématique pour prévenir la rechute des formes sans (essai ACCENT 1) ou avec fistules (essai ACCENT 2).

L'efficacité à court terme sur les symptômes et les lésions de MC, dont les fistules, est d'au moins 50 %. L'effet est rapide, en quelques jours, assez souvent spectaculaire, mais en règle seulement transitoire (en moyenne 8-12 semaines). Des effets secondaires mineurs surviennent au cours de 6 % des perfusions et chez 17 % des patients. Le risque rare mais potentiellement grave de tuberculose a été reconnu et donne lieu à un dépistage systématique des sujets à risque avant tout traitement. L'association à un immunosuppresseur semble indispensable pour les experts Européens afin d'améliorer l'efficacité à long terme et la tolérance en cas de retraitement.

En dehors d'un résumé qui soulignait un risque élevé d'hypersensibilité retardée mais qui utilisait une forme ancienne du produit, on ne connaît pas bien la tolérance des retraitements « à la demande » si la durée entre deux traitements a dépassé 14 semaines. Les essais entrepris à ce jour et qui viennent d'être publiés concernent des traitements systématiques toutes les 8 semaines.
Jusque là, seul un essai publié en 1999 (Rutgeerts P et al. Gastroenterology 1999) faisait état de 73 malades initialement répondeurs à un traitement par Rémicade pour traiter une MC et traités au long cours pendant 44 semaines, soit par placebo soit par une perfusion toutes les 8 semaines de Rémicade à la dose de 10 mg/kg. Ce 1 er essai avait montré que le pourcentage de malades encore en rémission à la semaine 44 était de 20 % dans le groupe placebo contre 51 % dans le groupe Rémicade.

L'étude ACCENT 1 (Hanauer et al. 2002 [résumé]) est une étude randomisée double aveugle contre placebo utilisant le Rémicade dans le traitement prolongé de patients atteints de MC modérée à sévère et ayant été mis en rémission en moins de 2 semaines par une première perfusion de rémicade. Ses objectifs étaient de déterminer l'efficacité et le profil de tolérance d'un traitement d'entretien sur 54 semaines par des perfusions régulières toutes les 8 semaines de manière à réduire les symptômes de cette maladie.
573 malades ont reçu un traitement initial par une 1 ère perfusion de Rémicade à la semaine 0 à la dose de 5 mg/kg de poids. Les malades inclus dans l'analyse d'efficacité sont uniquement ceux chez lesquels une réponse à cette l ère perfusion a pu être observée au bout de 2 semaines de traitement soit 335 malades (58,5 % des 573 malades initialement traités), trois attitudes thérapeutiques ont été comparées : les patients du groupe 1 (n=110) ont été traités par une perfusion de placebo à 2, 6, 14, 22, 30, 38, 46 et 54 semaines. Ils n'ont donc reçu qu'une seule perfusion initiale de Rémicade. Les patients du groupe 2 (n=113) ont reçu une perfusion de Rémicade à la dose de 5 mg/kg de poids aux semaines de 2, 6, 14, 22, 30, 38, 46 et 54. Les patients du groupe 3 (n=112) ont reçu une perfusion de Rémicade à la dose de 5 mg/kg aux semaines 2 et 6 puis à la dose de 10 mg/kg aux semaines 14, 22, 30, 38, 46 et 54.
Les malades chez lesquels l'efficacité thérapeutique était perdue au cours d'essais voyaient leur posologie de Rémicade augmentée par 5 mg/kg de poids (les malades initialement sous placebo recevaient donc une perfusion de 5 mg/kg, ceux à la dose initiale de 5 mg/kg une perfusion de 10 mg/kg et ceux à la dose initiale de 10 mg/kg une perfusion de 15 mg/kg).
A la 54ème semaine de traitement le pourcentage de maintien de rémission était de 33,3 % dans le groupe traité régulièrement vs 13,6 % dans le groupe traité par placebo. Le nombre de malades avec réponse clinique était de 42,9 % dans le groupe traité versus 15,5 % dans le groupe placebo. La possibilité d'un sevrage complet en corticoïdes était observée chez respectivement 29 % et 9% des sujets (p=0.004) Le profil de tolérance du traitement semblait satisfaisant aux auteurs cependant trois patients sont décédés pendant l'essai ce qui n'a pas donné lieu à une discussion approfondie et un quatrième est décédé d'un lymphome un peu plus tard. Les pourcentages de maintien en rémission fournis dans cette étude par le Rémicade sont plutôt inférieurs à ceux observés avec les traitements d'entretien "classiques" de la maladie de Crohn, tout particulièrement l'azathioprine. En fait, il est dommage que seuls 27 % des malades de cette étude aient été traités par immunosuppresseurs car nous considérons en Europe qu'une telle association devrait être la règle. Ils pourraient améliorer la tolérance au long terme en diminuant le risque d'apparition d'anticorps anti-TNF et constituer une stratégie thérapeutique d'association voire de relais plus efficace. L'extrapolation de ce travail à nos malades est donc un peu difficile.

ACCENT 2 (Sands et al. 2002 [pas de résumé]) est une étude randomisée double aveugle contre placebo utilisant le Rémicade dans le traitement prolongé de patients atteints de MC avec fistules et ayant été mis en rémission par une première série de perfusions de rémicade. Ses objectifs étaient de déterminer l'efficacité et le profil de tolérance d'un traitement d'entretien sur 54 semaines par des perfusions régulières toutes les 8 semaines de rémicade ou de placebo. Dans cet essai aussi les malades rechuteurs étaient traités avec une perfusion de rémicade avec une posologie augmentée de 5 mg/kg. 195 des 306 malades perfusés par rémicade sont entrés dans l'étude du fait de l'obtention d'une rémission. A un an 36 % des malades du groupe rémicade étaient en rémission complète contre 19% dans le groupe placebo. La réponse des fistules était observée chez 46 % et 23 %.