Chimiothérapie adjuvante des cancers colo-rectaux quoi de neuf ?

Chimiothérapie adjuvante des cancers colo-rectaux quoi de neuf ?
Pascal PIEDBOIS Hôpital Henri Mondor, Créteil
Journée de Gastroentérologie de l'Hôpital Henri Mondor

Mis en ligne le 27 septembre 2002 par Bruno Bour MD Maîtres Toiles

Avant l'avènement de la chimiothérapie adjuvante, les taux de survie à 5 ans des malades opérés à visée curative variaient selon les séries de 60 à 80% pour les stades II de cancers coliques et dépassaient rarement 60% pour les stades III. Ces résultats étaient encore moins bons pour les cancers du rectum, et dans cette localisation la radiothérapie préopératoire a peu d'influence sur la survie même si elle permet de diminuer fortement le risque de récidive local. La mise au point de la chimiothérapie adjuvante a donc été une priorité de la recherche en matière de cancers colo-rectaux, et ces dernières années ont vu un véritable bouleversement de la prise en charge de ces malades.

L'impact de la chimiothérapie sur la survie sans récidive et la survie globale est aujourd'hui parfaitement démontré pour les cancers du côlon, et en dehors des contre indications habituelles tout malade atteint d'un cancer avec atteinte ganglionnaire doit bénéficier d'une chimiothérapie postopératoire. En particulier, l'inclusion de ce type de malade dans un essai clinique où il serait laissé sans traitement postopératoire ne se justifie pas. En effet, la chimiothérapie diminue chez ces malades d'un tiers le risque de décès par cancer colorectal. Le débat concernant l'intérêt de la chimiothérapie adjuvante après résection d'un cancer du côlon stade II reste ouvert. II apparaît néanmoins que le bénéfice relatif de la chimiothérapie est le même chez les malades ne présentant pas d'envahissement ganglionnaire et chez ceux avec atteinte ganglionnaire, même si le bénéfice absolu de la chimiothérapie est évidemment moindre, compte tenu d'un risque de décès moindre. Plusieurs approches de cette questions, qui consistaient à simplement isoler les stades II et à analyser les résultats de la chimiothérapie dans ce sous groupe de malades sont fortement critiquables d'un point de vue méthodologique, tant il est bien connu que les analyses de sous groupes sont sujettes à de nombreux biais. L'utilisation d'un test d'interaction entre les stades II et 111 est une approche beaucoup plus fiable, et cette approche ne montre généralement aucune différence de réponse à la chimiothérapie entre ces 2 groupes. Néanmoins les études génétiques les plus récentes mettent clairement en lumière l'hétérogénéité biologique existant au sein des cancers stade 11, et il est urgent de mieux cerner la population de malades qui bénéficie le plus d'un traitement adjuvant dans ce groupe. En attendant le résultats de ces études, nous sommes bien évidemment régulièrement amenés à prendre une décision concernant le traitement d'un malade opéré d'un cancer stade Il. Dans de telles situations où la balance entre avantages et inconvénients d'un traitement n'est pas clairement établie, la qualité d'une information complète et loyale donnée au malade est essentielle.

Le même débat existe en ce qui concerne la chimiothérapie des cancers du rectum. Cependant là aussi un examen critique des essais cliniques et des méta-analyses publiées ces dernières années plaide fortement en faveur de l'utilité de cette chimiothérapie. Plusieurs essais randomisés individuels ont en effet montré que la chimiothérapie augmentait la survie sans récidive, voire la survie globale des malades opérés d'un cancer du rectum . De plus, 3 méta-analyses récentes vont dans le même sens. Il n'y a donc pas d'argument pour penser que la chimiothérapie adjuvante serait moins efficace ou moins utile dans les cancers du rectum que dans les cancers du côlon. Les véritables questions d'actualité pour les cancers du rectum sont plutôt le timing idéal de la chimiothérapie (avant et/ou après la chirurgie), question posée par l'essai de l'EORTC, et le type de chimiothérapie, question posée par l'essai AERO-R98.

Dès lors que la décision de délivrer une chimiothérapie a été prise, la question qui se pose est en effet celle du choix du traitement. Même si la chimiothérapie intra-portale postopératoire immédiate a une certaine efficacité, ce traitement n'est pas considéré comme optimal et ne peut être retenu en pratique. II en va de même pour le 5FU seul, tout au moins en injection intraveineuse rapide. De même, l'association 5FU + lévamisole est aujourd'hui pratiquement abandonnée au profit d'une association de 5FU et d'acide folinique. L'efficacité de cette modulation du 5FU par l'acide folinique a en effet été clairement établie, aussi bien en situation métastatique qu'en situation adjuvante, et dans la plupart des centres l'administration pendant 6 mois d'une chimiothérapie de type 5FU/LV a supplanté l'association pendant 12 mois de 5FU et de lévamisole. S'il est établi que 6 mois de traitement par 5FU/LV sont suffisants, le « meilleur » schéma d'association 5FU/LV reste l'objet de débats. Un récent essai mené par le GERCOR comparant un régime de type Machover, à un régime de type LV5FU2 n'a en effet montré aucun avantage d'efficacité en faveur du schéma LV5FU2, qui peut apparaître en revanche plus contraignant et plus coûteux en raison de la nécessité d'utilisation d'une pompe de perfusion et de la pose d'un site veineux implantable. Cependant l'introduction des fluoropyrimidines orales pourrait rendre rapidement ce débat obsolète s'il se confirme que ces médicaments sont aussi efficaces et moins toxiques que l'association intraveineuse 5FU/LV. Or c'est bien ce que semblent montrer 2 récentes méta-analyses réalisées sur base de données individuelles de plusieurs essais réalisés au Japon. L'essai NSABP-C06 comparant 5FU/LV intraveineux et UFT/LV oral et l'essai européen comparant 5FU/LV et Capécitabine devraient également contribuer à répondre à cette importante question. A l'heure actuelle l'utilisation des fluoropyrimidines orales n'est pas recommandée en situation adjuvante, mais il est clair que si les données qui s'accumulent continuent à aller dans le même sens et que ces médicaments reçoivent une autorisation d'utilisation dans cette indication, la prise en charge des cancers colo-rectaux s'en trouvera grandement modifiée.

II est également hautement probable que de futures améliorations sont à attendre de médicaments nouveaux, n'appartenant pas à la famille des fluoropyrimidines, et qui ont montré leur efficacité ces dernières années en situation métastatique, qu'il s'agisse de l'oxaliplatine ou de l'irinotécan. Chacun de ces médicaments, associé à une chimiothérapie de type LV5FU2, s'est avéré supérieur à la simple association 5FU/LV en situation métastatique, et de nombreux essais sont en cours pour tester leur intérêt en situation adjuvante après résection d'un cancer du côlon ou du rectum.

L'immunothérapie est également une voie qui peut sembler intéressante. En dehors du lévamisole que nous avons déjà évoqué, et dont le mécanisme d'action est possiblement immunologique, les autres molécules potentiellement intéressantes sont l'interféron a, les vaccins et l'anticorps monoclonal murin 17-1A (edrecolomab). Malheureusement une récente méta-analyse a montré que l'interféron a n'augmentait pas l'efficacité du 5FU en situation métastatique, et les essais réalisés en situation adjuvante, tels l'essai NSABP C-05 ne laisse guère de place à ce médicament. Les vaccins sont encore en cours d'évaluation, et il est trop tôt pour dire quel sera leur intérêt en clinique. L'edrecolomab reconnaît un antigène associé aux tumeurs colo-rectales humaines et impliqué dans l'adhésion des cellules épithéliales. Malheureusement, là encore les premiers résultats rapportés qui étaient très encourageants n'ont pas jusqu'à ce jour été confirmés par les études réalisées sur une grande échelle. De même, il est trop tôt pour dire si les espoirs reposants sur les nouveaux agents tels les inhibiteurs de l'angiogenèse sont fondés ou non.

Les 10 à 15 années qui viennent de s'écouler nous ont montré que la chimiothérapie pouvait augmenter de façon significative la survie des malades atteints d'un cancer colo-rectal stades II-III. Dans le même temps nos efforts ont permis de réduire la toxicité des traitements sans nuire à leur efficacité. Des médicaments prometteurs sont en cours de développement. Enfin, nous comprenons de mieux en mieux les mécanismes de la carcinogenèse colorectale, ce qui doit nous permettre de mettre au point des thérapeutiques mieux adaptées. Souhaitons que dans un futur proche le souvenir le plus désagréable que conserveront nos malades soit... la préparation colique avant coloscopie et chirurgie !