Cancer anal : de l'épidémiologie au traitement

Cancer anal : de l'épidémiologie au traitement
Iradj SOBHANI Hôpital Henri Mondor, Créteil
Journée de Gastroentérologie de l'Hôpital Henri Mondor

Mis en ligne le 27 septembre 2002 par Bruno Bour MD Maîtres Toiles

Résumé

Le cancer de l'anus est l'un des cancers rares de la sphère digestive. Toutefois son incidence augmente régulièrement depuis ces trente dernières années vraisemblablement en raison de l'expansion des maladies sexuellement transmissibles (MST). Les virus du papillomne humain appelé plus couramment, « human papillomavirus humain (HPV) » et celui de l'immunodéficience acquise (VIH) sont impliqués dans la genèse de ce cancer. Le diagnostic se repose sur l'examen clinique (incluant impérativement un examen proctologique et gynécologique), l'histologie et le bilan pré-thérapeutique comprend l'écho-endoscopie endo-anale et la sérologie VIH. La classification de différents stades tumoraux, est basée sur la taille de la tumeur, son extension aux adénopathies loco-régionales et à distance. Le principe du traitement est de conserver l'anus tout en réduisant la probabilité de récidives. La radiothérapie est le traitement de référence de tumeurs de petite taille et peu évoluées, et l'amputation programmée reste encore celui des formes localement évoluées.

Le cancer anal survient presque exclusivement sur une muqueuse de type epidermoide. II s'agira de carcinome épidermoide survenant essentiellement dans le canal anal (85%) beaucoup plus rarement au niveau de la marge anale (15%). L'ensemble des tumeurs de l'anus représente un peu moins de 2% des cancers digestifs toutes formes confondues. Les carcinomes non épidermoides de l'anus représentent 1 à 2% de l'ensemble des cancers anaux. Nous ne traiterons que des carcinomes épidermoides. Ces cancers, touchaient, aux USA, 1,5 personnes en 1970 et près de 8 à 9 personnes en 2000, sur 100 000. II s'agit donc de l'un des cancers dont l'incidence a le plus augmenté durant ces dernières décennies. Cette croissance suit celle des maladies sexuellement transmissibles (MST). Les principaux facteurs de risque du cancers anal sont : les antécédents de MST et surtout HPV, la sodomie, les partenaires multiples, le tabagisme, et un antécédent du cancer du col chez la femme.
Le virus HPV est responsable de l'une des MST les plus fréquentes. La fréquence des infestations virales a HPV a augmenté ces dernières années. Elle est actuellement estimée a environ 6% dans la population générale. Il est bien démontré que le HPV joue un rôle primordial dans le développement des lésions intra épithéliales, des lésions bénignes susceptible de dégénérer comme des condylomes et des cancers génitaux chez la femme et celui de l'anus chez les deux sexes. Ce virus a un tropisme particulier pour l'épithélium épidermoide en général. Cette caractéristique explique sans doute, son implication dans d'autres cancers comme les carcinomes épidermoides de la sphère ORL et de l'œsophage.
Les HPV ont été retrouvés dans 10 a 50% des cancer anaux. Les HPV sont des virus d'ADN circulaire qui infectent les cellules épithéliales avant de provoquer des lésions ulcéreuses et/ou tumorales dans lesquelles la présence d'ADN épisomal est détectée dans les assises basales de l'épithélium. La réplication virale se fait au niveau du noyau et se produit dans les assises plus superficielles en meme temps que la différenciation de l'épithélium. Dans les néoplasies intraépithéliales de haut grade et les carcinomes infiltrants, le génome de certains types de HPV s'integre a l'ADN chromosomique. C'est a l'occasion d'une altération immunitaire que des lésions macroscopique et microscopique apparaîtront suggérant ainsi l'aide de cofacteurs dans le développement du cancer.
Les types 16, 18, 45 et 56 du virus HPV sont associés à un risque élevé dans l'apparition des lésions néoplasiques, la probabilité de survenue étant de 250 fois supérieure chez les femmes infectées par rapport aux femmes non infectées. Dans le cancer de l'anus, les travaux sont rares, mais permettent de retenir les HPV de type 16 ou 18 comme oncogènes.

Le pronostic du cancer anal est fonction du terrain, du stade de diagnostic, de la réponse au traitement, du délai de récidive après une première réponse complète à la radiothérapie. Les tumeurs sans réponse objective (grosses tumeurs) ou réponse incomplète (chez patient HIV surtout) à la radiothérapie, les récidive précoce après une première réponse complète et les tumeurs d'emblée métastatiques, sont de mauvais pronostic. Toutes choses égales par ailleurs, le terrain joue un rôle important dans le pronostic. La différence de d'évolution des tumeurs entre le patient VIH positif et négatif est soulignée dans la littérature. Le pronostic des cancers de l'anus est d'autant péjoratif que l'immunodéficience est profonde. L'immunodépression, semble diminuer l'activité anti-tumorale et favoriser l'évolution des cancers. Outre la fréquence anormalement élevée du cancer anal chez le patient infecté par le virus HIV, le retard diagnostique et la probable résistance à la chimioou radiothérapie, explique au moins en partie le pronostic péjoratif de ce cancer chez le patient atteint du SIDA.

Ce sont des situations qui conduisent à un examen proctologique soigneux, seul capable de faire le diagnostic de la masse tumorale et de permettre une biopsie : 1) sensation de corps étranger intra anal ou de faux besoin (témoin d'infiltration pariétale), tuméfaction, rectorragies ou suintement (témoin de l'existence d'une tumeur extériorisé et ulcérée), écoulement anal (témoin du siège marginal de la tumeur), ; 2) découverte d'adénopathies inguinales ou profondes suspectes ; 3) découverte systématique lors d'une surveillance de sujet à risque (condylomes, HIV, homosexuel masculin) - L'attitude laxiste préconisée par certains auteurs qui consiste à proposer la destruction des condylomes sans analyse histologique nous paraît insuffisante. Nous sommes trop souvent amenés à faire le diagnostic d'un cancer invasif au stade avancé chez des patients présentant une condylomatose récidivante; 4) découverte d'une localisation secondaire tumorale épidermoide sans tumeur primitive identifiée.

Examen proctologique. Il est effectué en position genu-pectorale, le toucher anal est indolore ou peu douloureux ou en position gynécologique sous anesthésie générale si l'examen conventionnel s'avère douloureux. II doit apprécier grâce au toucher bidigital (index intra canalaire, pouce péri-sphinctérien externe) le siège précis de la masse tumorale, sa taille (dans ses deux principaux diamètres), ses rapports avec les éléments musculaires (sphincter externe, muscle pubo-rectal), les adénopathies profondes et inguinales. C'est en particulier lors de cet examen sous anesthésie générale que la découverte d'une forme fissuraire fera preuve de son origine néoplasique. En effet, certaines « fissures » dites chroniques ne sont que des tumeurs par la découverte d'une extension fissuraire cryptique, d'une induration péri-fissuraire ou d'une extension tumorale en profondeur. L'examen du périnée doit être complet. Il doit donc inclure un examen gynécologique soigneux, axé en particulier sur l'exploration du cloison ano-vaginal.

Examen histologique. Les biopsies doivent être multiples et au besoin sous anesthésie pour faire la preuve de la nature maligne de la tumeur. Le diagnostic du cancer invasif est relativement aisé sous réserve de l'existence du matériel suffisant. La mise en évidence d'inclusion virale par les techniques moléculaires n'a pas d'intérêt diagnostique.

Une fois le diagnostic du cancer anal établi, l'objectif est de préciser la classe tumorale en s'aidant d'un examen d'un examen gynécologique soigneux, d'une écho-endoanale, d'un scanner abdomino-pelvien et d'une radio pulmonaire. Pour certains, un scanner thoracoabdo-pelvien et pour d'autres une simple échographie abdomino-pelvienne. Le but d'un tel bilan est d'apprécier, outres les dimensions de la tumeur elle-même, son extension à la ligne des cryptes et le rectum en haut, à la graisse péri-rectale et aux organes adjacents (cloison recto-vaginal, vagin, l'utérus ou la prostate, en profondeur et aux ailerons sacrés en arrière). Le deuxième objectif est d'évaluer l'atteinte ganglionnaire (10 à 20% de tous stades confondus) qui est l'apanage des ganglions péri-rectaux, mésentérique et lombo-aortiques. Leur envahissement est fonction de la taille tumorale. Il est bilatéral dans 25% des cas. L'extension métastatique est plus rare (5 à 10%) touchant le foie, le poumon et l'os sans corrélation évidente avec une extension loco-régionale pelvienne. Ainsi la classification internationale estime qu'une tumeur est Tx (taille non mesurable), Tis (tumeur strictement intra muqueux), T1 (de taille moins de 2 cm de diamètre), T2 (de taille variant entre 2 et 5 cm de diamètre), T3 (taille dépassant 5 cm) ou T4 (extension aux organes adjacents). Une atteinte ganglionnaire est estimée N0, quand elle n'est pas évaluable, N1, quand elle est péri-rectale unilatérale, et N2, quand elle est inguinale, lombaire ou bilatérale (voir tableau de classification, table 1). Une sérologie VIH devrait être systématique chez tout sujet atteint ou tout au moins chez le sujet âgé de moins de 50 ans.

La radiothérapie forte dose a été proposée et validée avant tout par une équipe française. Elle consiste à être administrée de façon fractionnée soit 45 Gy en 5 semaines (2 Gy/fraction, 5J/7). Elle comprend l'anus par champ pelvien externe. Une radiothérapie complémentaire 15-20 Gy est effectuée sur le champs initial et les aires ganglionnaires périrectales et inguinales.

Chimiothérapie. II faut distinguer la chimiothérapie associée à la radiothérapie à visée radio-potentialisante, qui comprend un 5FU 1 g/m2 J1-J4 et puis J29-J32 associée avec cisplatine ou mitomycine C (J1 et J29) de la chimiothérapie des formes étendues ou échappant à la radiothérapie. Trois études internationales, randomisées montrent que l'association d'une chimiothérapie à la radiothérapie d'emblée ne modifie pas la survie globale mais diminue significativement les récidives locales à 4 à 5 ans avec moins de recours à la colostomie. On dispose de peu d'évaluation des protocoles de chimiothérapie dans les formes d'emblée évoluée ou récidivante avec une efficacité notable. Ces chimiothérapies comprennent les mêmes drogues (5FU, CCDP, MMC)

La radiothérapie à visée curative seule est proposée aux formes peu évaluées (stade I). La survie à 5 ans est de 90% et les récidive locale peu fréquentes. Une association radio chimiothérapie est la règle aux stades II, III, même si pour certains, le bénéfice de la chimiothérapie dans les stade II est encore discutable. La survie à 5 ans est de l'ordre 65% avec un tiers des patients qui rechutent sous forme locale dès la troisième année de suivi. Ces récidives sont d'autant plus fréquente que la tumeur initiale est de grosse taille et qu'elle envahit les organes adjacents. Dans les stade III avec extension aux organes adjacents, une amputation programmée est en principe proposée après un traitement néo-adjuvant par radiothérapie 45 Gy plus la chirurgie suivie encore d'une radiothérapie complémentaire ou chimiothérapie selon les données de la pièce opératoire. Le bénéfice réel d'une telle amputation chez les patients avec grosse tumeur envahissant les organes adjacents et une réponse complète à la radio-chimiothérapie est en cours d'évaluation par des essais randomisés prospectifs. Dans des formes métastatique, une radiothérapie locale ne peut avoir une visée curative. Le recours à une chirurgie ou radiothérapie palliative est réservé aux cas particuliers.
Cas particulier du sujet VIH positif. Lorsqu'il s'agit d'un patient à immunité systémique quasi normale (charge virale VIH indétectable, taux de LyCD4 sérique > 250/ml) la réponse thérapeutique est similaire. Le pronostic du cancer anal est moins bon chez le sujet ayant une charge virale VIH non contrôlée et/ou une immunité altérée (LyCD4<250/ml). Ceci explique sans doute la découverte des tumeurs plus avancées et à stade égal, répondant moins bien au traitement radio-chimiothérapie. Les difficultés thérapeutiques sont, une des raisons du mauvais pronostic chez le patient HIV positif. Le programme thérapeutique est moins souvent respecté en totalité chez ces patients et le taux important de récidive tumorale précoce dans le groupe VIH-positif dans notre expérience et dans celle d'autres équipes, soulève l'hypothèse d'un contrôle tumoral moins important chez le VIH-positif. Une éventuelle radio- ou chimiorésistance sur ce terrain peut constituer une autre raison de moins bonne réponse au traitement initial. Ces patients résistant au traitement radiochimiothérapique connaissent une évolution péjorative car 80% d'entre eux décèdent au cours de l'année. Cette évolution est attribuée à l'altération de l'immunité systémique. L'évaluation de nouvelles thérapeutiques dans ces cas paraît indispensable.
Cas particulier des récidives. Le recours à une chirurgie palliative (colostomie de confort) est souvent de mise. Une réduction tumorale pelvienne ne paraît pas licite avant l'évaluation de la réponse tumorale à un traitement systémique.
Tolérance du traitement et complications. Les traitements médicaux sont en général bien supportés. Outre, des complications liées à la chimiothérapie (cytopénie, toxicité digestive, neurologique), il faut souligner les complications radiques telles que rectite radique ou vaginite radique. Ces complications sont moins graves depuis le fractionnement des rayons.

On connaît l'étroite relation entre les papillomavirus humains oncogènes et les lésions intraépithéliales à différents degrés allant jusqu'un cancer. Nous mêmes, comme d'autres auteurs avons mis en exergue l'importance de l'immunité tissulaire, dans la genèse des cancers, et celle de l'immunité systémique dans la réponse au traitement. La radiothérapie ou radio-chimiothérapie exclusive ont révolutionner la prise en charge des patients atteints de ce type de cancer.

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