Utilisation des produits radiomarqués dans les tumeurs neuroendocrines : du diagnostic au traitement

Utilisation des produits radiomarqués dans les tumeurs neuroendocrines : du diagnostic au traitement
Rachida LEBTAHI Hôpital Bichat, Paris
Journée de Gastroentérologie de l'Hôpital Henri Mondor

Mis en ligne le 27 septembre 2002 par Bruno Bour MD Maîtres Toiles

La présence de récepteurs de la somatostatine au niveau des tumeurs endocrines digestives a incité Lamberts et son équipe à Rotterdam à développer le marquage isotopique d'un analogue de la somatostatine afin de visualiser "in vivo", par technique scintigraphique, les tumeurs qui expriment ce type de récepteur. Le traceur utilisé actuellement est l'octréotide, marqué à l'¹¹¹In par l'intermédiaire d'un chélateur (DTPA), appelé actuellement ¹¹¹Inpentétréotide, (Octréoscan®, Mal linckrodt Médical). La sensibilité de cet examen dans la détection des tumeurs est élevée, en particuliers pour les métastases hépatiques et extrahépatiques (80%-90%). Actuellement, il fait partie du bilan d'extension pré-thérapeutique des tumeurs endocrines digestives.

Compte tenu de l'efficacité de la scintigraphie des récepteurs de la somatostatine pour la détection de ces tumeurs, l'étape logique suivante, était le marquage de ces analogues avec des émetteurs b^- de haute énergie, pour leur utilisation en radiothérapie métabolique. Les radioéléments émetteurs b^- ont un parcours d'action de l'ordre quelques dizaines à quelques centaines de microns, d'autant plus long que l'énergie initiale est élevée.

Alors qu'aucun des analogues de la somatostatine marqués à des radio-isotopes émetteurs de b^- n'était disponible, Krenning et al ont proposé l'utilisation en radiothérapie interne de l'¹¹¹Inpentétréotide. Ce dernier a été utilisé comme alternative thérapeutique pour des patients présentant des tumeurs endocrines digestives avec multiples métastases, et pour lesquels l'arsenal thérapeutique habituel a abouti à un échec. Son application en thérapeutique s'appuie sur des considérations à la fois physiques et métaboliques. L'emploi de l'¹¹¹In en scintigraphie est lié à son émission gamma. Cet isotope émet aussi des électrons de faibles énergies, appelés électrons Auger et électrons de conversion interne. Ceux-ci ont un parcours d'action très court, 10 µm environ. Compte tenu de leur faible pénétration tissulaire, l'efficacité de ces électrons de faibles énergies est limitée aux cellules exprimant fortement le récepteur sst2, alors que l'expression de ce récepteur est variable d'une cellule à l'autre au sein d'une même tumeur. L'irradiation sera donc plus hétérogène qu'avec des émetteurs b^-.
Le radioélément émetteur b^- ⁹⁰Yttrium (⁹⁰Y) est actuellement le radioisotope utilisé, avec des électrons de très hautes énergies. Le couplage de l' ⁹⁰Y-Octréotide est maîtrisé, notamment grâce au DOTA, chélateur plus puissant que le DTPA, formant un composé hydrophile, très stable, le ^[90]DOTA-D-Phe¹-Tyr³-octréotide ou [⁹⁰Y]DOTATOC. Ce composé possède une meilleure affinité pour les récepteurs sst 2 que le pentétréotide. Les essais cliniques de phase II utilisant le [⁹⁰Y]DOTATOC sont actuellement en cours.

Plus récemment, Le ¹⁷⁷Lutétium (¹⁷⁷Lu), a été l'isotope proposé, actuellement en essai clinique phase I. Couplé à un analogue légèrement modifié, l'octréotate, qui a l'avantage de se fixer encore plus fortement dans la tumeur.
Les résultats préliminaires publiés des essais cliniques de ces nouveaux radiopharmaceutiques, sont très encourageants aboutissant, en ce qui concerne l'évaluation objective de l'efficacité, à des réponses tumorales objectivée par la TDM ou l'IRM évaluée à 25%-50%. La réponse tumorale semble être dépendante de la taille des tumeurs : le ¹⁷⁷Lu paraît être plus efficace sur les petites tumeurs, et l'⁹⁰Y sur les tumeurs plus volumineuses. L'utilisation combinée, pour une réponse tumorale plus importante de ces deux radiopharmaceutiques a été proposée et semble prometteuse.
En ce qui concerne l'évaluation subjective, plus des deux tiers des patients décrivent des effets bénéfiques. Les éléments le plus souvent rapportés sont la disparition des flushs ou du syndrome carcinoïde, la disparition des douleurs, l'amélioration de la qualité de vie, un bienêtre retrouvé allant jusqu'à permettre la reprise d'une activité professionnelle jusqu'alors abandonnée.

Aucune complication majeure n'a été signalée. Les effets secondaires observés étaient principalement d'ordre hématologique, avec essentiellement une thrombopénie, et une lymphopénie. Ces troubles étaient toujours modérés et transitoires. Aucune complication rénale, hépatique, surrénalienne ou hypophysaire n'a été observée. Des nausées et vomissements, des incidents de type recrudescence des flushs, ou des douleurs, ont été signalés pendant ou quelques jours après l'injection, cédant sous traitement symptomatique. L'évaluation complète de l'efficacité est en cours, et sera peut être difficile en raison de l'hétérogénéité de la population des patients (nombre de métastases et grade de fixation tumorale de l'¹¹¹Inpentétréotide) et des protocoles d'administration (nombre de cures). Le nombre de cures de la phase Il de l' ⁹⁰Y est fixée à 3.
Ces résultats permettent d'envisager dans un avenir proche l'utilisation d'analogues marqués par des émetteurs b^- en radiothérapie métabolique.