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GIST et Glivec : 2001, Odyssée de l'Oncologie
Axel LE CESNE* loannis BOUKOVINAS**
Philippe TERRIER* Sylvie BONVALOT* Jean-François EMILE*** Daniel VANEL* Cécile LE PECHOUX* Isabelle RAY-COQUARD**** Jean-Yves BLAY**** Institut Gustave Roussy, Villejuif* Institut Theagenion, Thessalonique** Unité INSERM U268, Paul Brousse, Villejuif*** Centre Léon-Bérard, Lyon****

Journée de Gastroentérologie de l'Hôpital Henri Mondor

Mis en ligne le 27 septembre 2002 par Bruno Bour MD        Maîtres Toiles     

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Le voyage fascinant de l'exploration scientifique du microcosme de la carcinogenèse jusqu'à l'application thérapeutique chez l'homme ne trouve pas de meilleur support qu'en la découverte quasi simultanée d'une anomalie moléculaire spécifique et causale d'une tumeur maligne (GIST ou tumeur stromale digestive) et le médicament spécifique de cette anomalie moléculaire (Glivec). Cette découverte tant espérée ouvre des perspectives considérables dans le domaine de l'Oncologie Médicale.

GIST : Définition et origine

Les tumeurs mésenchymateuses développées à partir du tractus digestif sont désormais appelés tumeurs stromales (GIST pour Gastro-Intestinal Stromal Tumor). Elles représentent une entité nosologique particulière depuis la découverte en 1998 de l'expression à la surface des cellules tumorales fusiformes qui les composent d'un récepteur muté d'une tyrosyne kinase, le c-kit (1). Ces tumeurs se développant, par incidence décroissante, à partir de l'estomac (60 à 70%), intestin grèle (20 à 30%), gros intestin (10%), région rectale et périanale (< 5%), oesophage, mésentère et appendice (< 1 %), et exprimant le CD117 (oncogène c-kit) sont des tumeurs stromales, les 5 à 10% environ restantes (CD117 -) devront toujours être appelées léiomyosarcome, neurosarcome ou schwannome (protéine S-100 positive), léiomyome, myofibroblastome inflammatoire ou autre tumeur desmoide pouvant rentrer ou non dans le cadre du syndrome de Gardner (2, 3, 4).
Outre l'expression du CD117, les GIST expriment à des degrés variables et souvent en fonction de leur topographie, le CD34 (70%), la Vimentine (100%), la SMA (10 à 60%), la Desmine (1 à 20%), la Nestine (80 à 100%), et la kératine (10 à 20%) (5, 6).

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Malgré la valeur spécifique du CD117, le diagnostic des GIST repose sur une analyse morphologique standard effectuée par un anatomopathologiste expérimenté et habitué de ce genre de tumeur. II faut noter que 1 % environ des GIST sont de véritables tumeurs stromales malgré la négativité de l'expression de la protéine kit et que d'autres tumeurs abdominales exprimant le CD117 ne sont pas forcément des GIST (angiosarcome, PNET, mastocytome, ou seminome), mais leurs caractères morphologiques les distinguent aisément des GIST.
Compte tenu des caractéristiques morphologiques et immunohistochimiques (CD117 et CD34) ce ces tumeurs, l'origine des GIST proviendrait des cellules de Cajal ou de leurs précurseurs, du nom du neurologue qui les a décrites en 1893 (7) et qui correspondent aux cellules du système nerveux du tractus digestif responsable de sa motricité autonome. Ces cellules localisées entre les cellules musculaires lisses de la musculeuse et co-exprimant ces deux marqueurs (CD117 et CD34) pourraient représenter une origine commune aux tumeurs mésenchymateuses (GIST et leiomyosarcome) développées à partir du tractus digestif.

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GIST et mutation de c-kit : un événement causal de ces tumeurs

Le CD117 ou c-kit est une protéine trans-membranaire à activité tyrosyne kinase produit du proto-oncogène KIT et dont le ligand est le Stem Cell factor (SCF). Les mutations de ce gène, situé sur le bras long du chromosome 4, observées dans 50 à 90% des GIST (1, 8-10) sont responsables d'une activation spontanée de c-kit, et ce, indépendamment de sa liaison avec son ligand spécifique. Ce récepteur appartient à la famille du PDGF récepteur, lui même appartenant à une vingtaine de familles de récepteurs protéine-tyrosyne-kinase transmembranaire actuellement identifiées.
Lorsque le récepteur est activé par la fixation de son ligand ou induite par une mutation, des signaux intra-cellulaires sont transmis par de multiples voies métaboliques de signalisations dont la plupart sont encore peu connues. Les différentes mutations activatrices de KIT décrites à ce jour sont certainement responsables de voies de signalisations intracellulaires différentes qui mériteront d'être explorées dans un avenir proche (11). Des études de biologie moléculaire ont montré que les mutations sont le plus souvent situées dans l'exon 11, plus rarement dans l'exon 9 et exceptionnellement dans les exons 13, 17, 14 et 15 (1, 12-14). La grande majorité de ces mutations se trouvent de part et d'autre de la région trans-membranaire du récepteur et la nature de celles-ci pourrait influencer le devenir des GIST.
La mise en évidence de ces mutations dans des GIST de petites tailles (< 1 cm) et dans des GIST familiaux soulignent la précocité voire la causalité de cet événement génétique dans la carcinogénèse des GIST (15). Bien entendu, la cause de ces événements génétiques reste à définir.

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GIST : épidémiologie

L'incidence exacte des GIST n'est pas connue. Représentant classiquement 10% environ de l'ensemble des sarcomes, 150 à 300 nouveaux cas devraient être attendus par an en France. Cette incidence est vraisemblablement sous estimée si l'on tient compte de l'incidence annuelle de ces tumeurs estimées aux Etats-Unis, environ 5000, soit une incidence annuelle d'environ 300 à 500 en France.
L'âge médian de la survenue d'un GIST est de 55 ans, soit cinq ans plus élevée que les sarcomes des tissus mous développés à partir des membres.

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GIST : facteurs pronostiques

La distinction entre tumeur stromale bénigne et maligne n'est pas aisée et fait l'objet actuellement de nombreux débats. Selon certains anatomopathologistes les GIST bénins n'existent pas, toutes tumeurs stromales même de très faible malignité pouvant rechuter jusqu'à 20 ans après le diagnostic initial (16-19).
Comme toute tumeur conjonctive, le pronostic ce ces tumeurs est corrélé à la taille tumorale et à « l'agressivité des cellules qui la composent » (index mitotique). La localisation initiale du GIST serait également un facteur pronostique, favorable pour les GIST proximaux (estomac) et défavorable pour les sites distaux (intestin grèle). Une classification histopronostique des GIST est en cours d'élaboration (voir tableau ci-dessous) tenant compte de la taille et du nombre de cellules en division. Cette classification permettra d'établir des stratégies thérapeutiques adaptées et consensuelles autour des GIST, en fonction de leur risque de récidive.

Risque

Taille tumorale Index mitotique



Très faible < 2 cm < 5/50 hpf
Faible 2 - 5 cm < 5/50 hpf
Intermédiaire < 5 cm 6-10/50 hpf
5 - 10 cm < 5/50 hpf
Elevé > 5 cm > 10/50 hpf
> 10 cm > 5/50 hpf

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 La valeur pronostique défavorable de certaines mutations du gène KIT a par ailleurs été rapportée par quelques auteurs (20, 21) mais ces données restent controversées (10). Enfin dans plusieurs séries rétrospectives l'âge supérieur à 60 ans et la rupture tumorale intra abdominale ont été retrouvés corrélés à un pronostic défavorable.

Traitement et évolution des GIST avant l'ère du Glivec

La pierre angulaire du traitement des GIST a toujours reposé jusqu'à présent sur une chirurgie large et optimale. La nature du geste chirurgical dépend bien entendu de la localisation initiale du GIST, de son degré d'extension et de la présence ou non de métastases synchrones. A l'exception des localisations gastriques où la tumeur, souvent
ulcérée à la muqueuse gastrique, est accessible à une biopsie endoscopique, le diagnostic de GIST est un diagnostic post-opératoire, d'où une chirurgie initiale souvent inadaptée, minimaliste et éloignée des Standards Options et Recommandations appliqués aux tumeurs mésenchymateuses. De part leur extension initiale souvent volumineuse, l'effraction capsulaire spontanée ou provoquée pendant l'acte opératoire, la présence de métastases infra-cliniques au moment du diagnostic, la majorité, pour ne pas dire tous les GIST, rechuteront dans un avenir qui dépend principalement de leur grade histopronostique et de la qualité du geste chirurgical initial (22, 23).
Si 80% environ des patients peuvent être mis en rémission complète en première intention, ce taux diminue à 30% en cas de récidive mais 100% d'entres eux rechuteront quelque soit la nature de l'acte opératoire (80% dans les deux ans qui suivent la rechute) soit sous une forme purement loco-régionale (60%), soit sous la forme de métastases hépatiques exclusives (15%), soit de façon conjointe (25%).
La médiane de survie sans progression en cas de rechute est alors de 18 mois environ, et la survie globale à 5 ans est de 45% après le diagnostic initial. Moins de 30% des patients présentant des GIST métastatiques sont en vie à un an.

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Les GIST sont des tumeurs extrêmement chimio-et radio résistantes avec moins de 10% de réponses objectives rapportées avec protocoles de chimiothérapies comportant des anthracyclines en mono ou en polychimiothérapies. Dans la mesure où 90 à 95% des anciens léiomyosarcomes développés à partir du tractus digestif sont désormais des GIST, il est aisé de repérer ces tumeurs dans les études prospectives ayant testé l'efficacité antitumorale des différents protocoles de chimiothérapie au cours du temps. Ces « léiomyosarcomes » se sont toujours révélés plus chimiorésistants que les autres sarcomes (24-27). L'expression élevé des protéines impliquées dans le phénotype de la « multidrug resistance » dans les GIST par rapport aux autres léiomyosarcomes a été suggérée par une étude hollandaise récente (28).
L'explication la plus rationnelle réside dans le pourcentage très élevé de métastases hépatiques synchrones ou métachrones de ces tumeurs (65% environ) par rapport aux autres sarcomes des tissus mous (15%). II s'agit d'un facteur pronostique défavorable indépendant de la réponse à la chimiothérapie dans une étude rétrospective portant sur 2185 patients métastatiques inclus dans la Data Base de l'EORTC (29).
Les taux de réponse objective observées avec le produit toujours considérée comme le plus efficace dans les sarcomes, l'adriamycine, sont passés, dans les études successives menées par l'EORTC, de 23% en 1990, 15% en 1997 à 11 % en 1999. La seule explication quantifiable concerne l'incidence croissante des « léiomyosarcomes/GIST » qui représentaient plus de 40% des patients inclus dans les dernières études (26).

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GIST et Glivec®: rationnel scientifique et chance irrationnelle!

Le STI 571 (Glivec®) est un inhibiteur sélectif des tyrosine kinase c-abl, bcr-abl, c-kit et PDGFR interagissant avec la protéine au niveau du site de fixation de l'ATP.
Synthétisé en 1993, le STI-571 a acquis ses lettres de noblesses dans la leucémie myéloide chronique caractérisée par une translocation spécifique dont le gène de fusion bcrabl produit une protéine à activité tyrosyne kinase responsable de cette leucémie. L'activité remarquable du Glivec dans la LMC (obtention de l'AMM en 2001 aux Etats-Unis et en février 2002 en France dans cette indication) a rapidement fait envisager son utilisation dans d'autres tumeurs présentant une protéine à activité tyrosyne kinase anormalement exprimée.
Le STI-571 a été proposée la première fois à une patiente finlandaise présentant une tumeur stromale c-kit + en Mars 2000 sur une idée de George Demetri du Dana Farber Hospital de Boston, basée conjointement sur la découverte de la protéine c-kit à la surface des GIST et l'efficacité du Glivec sur la protéine de fusion bcr-abl. Depuis ce cas qui a fait l'objet d'une publication dans le New England Journal of Médecine en Avril dernier (30), cette patiente répondeuse au Glivec (après échec de plusieurs lignes de chimiothérapie) va toujours bien, les phases I, II et III sont terminées, et ce produit a obtenu l'autorisation de mise sur le marché aux Etats-Unis le 2 février 2002, et en Europe en Juin 2002 dans les GIST localement avancés inopérables et/ou métastatiques.

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GIST et Glivec®: deux ans après

1) Phase I
La phase I a été coordonnée par l'EORTC et rapportée à l'ASCO en 2001 et 2002. Quarante patients ont été inclus dans cette étude en 4 mois dans 3 centres européens, les patients recevant des doses de 400 mg à 1000 mg par jour. La dose maximale tolérée ayant été atteinte chez 5 sur 8 patients au dernier palier de dose, 16 patients ont reçu la dose maximale conseillée de 800 mg/j fractionnée en deux prises matin et soir. Trente-six patients présentaient un véritable GIST (c-kit +) alors que 4 tumeurs développées à partir du tractus digestif étaient c-kit négatif (non GIST). Trente patients sur les 40 présentaient des métastases hépatiques au moment de leur inclusion dans l'étude.
Si 36% des patients présentaient une réponse partielle en Mai 2001, ce taux est passé à 53% en Mai 2002 avec 16% de réponse mineure (réduction du volume tumoral compris entre 20 et 29%) et 19% de maladie stabilisée (31, 32). Seuls 4 patients ont vu leurs tumeurs évoluées, soit 11 % de la totalité des patients inclus dans cette phase I. De façon intéressante, aucun bénéfice clinique n'a été observé chez les 4 patients n'exprimant pas le c-kit (3 progressions et 1 stabilisation).
Avec un follow-up minimal de 11 mois, 29 patients sont toujours sous traitement 19 réponse objective et 10 maladie stabilisée soit un bénéfice clinique observé chez 81% des patients présentant un GIST inclus dans cette étude (31).

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2) Les Phase II
Deux études de phase II ont été jusqu'à présent rapportées:
- La première étude est américano-finlandaise : il s'agissait d'une étude de phase II randomisée comparant deux dose de Glivec : 400 vs 600 mg par jour. Cent quarante sept patients présentant un GIST localement avancés inopérables et/ou métastatiques ont été inclus dans cette étude. De façon similaire à l'étude précédente, 82% des patients ont bénéficié du STI-571 en terme d'amélioration subjective rapide, 54% de réponse objective documentée (58% à 600 mg et 49% à 400 mg, différence non significative) et 28% de stabilisation tumorale. Seuls 14% des patients ont vu leurs tumeurs évoluées sous traitement (33).
- La deuxième est européenne, coordonnée par l'EORTC : la dose de Glivec était de 800 mg par jour (dose maximale conseillée à la suite de la phase I précédente). Outre l'inclusion des GIST (29 patients) cette étude posait la question de l'intérêt éventuel du Glivec dans les sarcomes des tissus mous avancés (non GIST). Aucune réponse objective n'a été observée dans ce dernier groupe alors que l'efficacité remarquable du Glivec dans les GIST était une nouvelle fois confirmée (80% de réponse objective + stabilisation tumorale) (34).

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3) Les Phase III et états des lieux:
Les résultats des deux grandes études randomisées comparant 400 et 800 mg/j de Glivec et incluant 946 patients dans l'étude européenne (35) et 746 patients dans l'étude américaine (36) n'ont été rapporté que partiellement à l'ASCO 2002 et uniquement concernant la tolérance du Glivec. Ces études randomisées ont inclus 1700 patients en moins d'un an, ce qui est remarquable compte tenu de la rareté de ces tumeurs.
Après l'inclusion de plus de 2000 patients à travers le monde dans ces essais thérapeutiques en deux ans, nos connaissances sur le Glivec dans les GIST peuvent se résumer de la façon suivante :

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•   Le Glivec révolutionne le pronostic des GIST localement avancés inopérables et/ou métastatiques : 30% de patients en vie à un an avant l'ère du Glivec, 90% environ après, avec 80% et 70% des patients toujours sous traitement 12 et 18 mois après leur inclusion dans les études prospectives. II s'agit de la plus grande avancée thérapeutique dans les tumeurs solides avancées inopérables depuis plus de 20 ans.

•   le taux de réponses objectives observé avec l'imagerie conventionnelle (TDM/IRM) se situe entre 60 et 70%. Quinze à 20% des patients présentent une maladie stabilisée : la « quasi » normalisation de leur PET-scan dans les 3 à 6 semaines après le début du traitement (37) et un devenir des patients semblables à celui des répondeurs font considérer ces patients comme répondeurs au Glivec, soit un bénéfice clinique observé chez 80 à 90% des patients (31, 33, 34). II s'agit encore une fois de la proportion des patients toujours sous traitement un an après leur inclusion dans ces études. Ces réponses objectives s'observent quelque soit le traitement antérieur, l'âge du patient (âgé parfois jusqu'à 90 ans), l'état général de ces patients, le « volume » et le statut tumoral (tumeur localement avancée inopérable ou métastatique). Les patients répondeurs présentent une diminution significative du taux sérique du VEGF, du récepteur soluble de KIT et du bFGF dans les huit premières semaines de traitement (38) et une diminution du flux vasculaire des tumeurs en écho-doppler pulsé après un mois de traitement (39) ;

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•   Le PET-scan semble être le meilleur examen radiologique pour évaluer précocement l'efficacité de ces nouveaux agents spécifiques non chimiothérapiques. Celui-montre une diminution de plus de 50% des hyperfixations des masses tumorales chez 80 à 90% des patients (soit le pourcentage de patients non progressifs sous Glivec) alors que le volume tumoral peut restée inchangée ou en diminution modérée et progressive au cours du temps avec les techniques d'imagerie conventionnelle (30). De façon surprenante, certains patients ne présentent plus aucune captation du glucose radiomarqué 24 heures après la première prise de Glivec. Dans la mesure où cette réponse isotopique est couplée à une amélioration subjective rapide de ces mêmes patients (bien être, disparition des symptômes, normalisation du bilan biologique hépatique, reprise de l'appétit, prise de poids....) il n'est pas certain qu'un PET-scan soit utile et recommandé en pratique courante. Celui-ci pourrait par contre détecter précocement les patients présentant une résistance primitive au Glivec afin de ne pas poursuivre inutilement un produit coûteux et donc inutile chez 10 à 15% environ des patients.

•   Dix à 15 pour cent des patients présentent donc une résistance primaire au Glivec. Le statut mutationnel du gène KIT semble être l'un des mécanismes sous-tendant cette résistance. L'étude de phase II américano-finlandaise était couplée à une analyse biomoléculaire fine du gène KIT. Soixante-huit pour cent des patients sont porteurs d'une mutation de l'exon 11, 16% une mutation de l'exon 9, 2% une mutation de l'exon 13 ou 17, enfin 14% des patients présentant un GIST n'avaient aucune mutation sur ce gène (wild-type). La réponse anti-tumorale semble être corrélée à la nature et à la présence de ces mutations puisque une réponse partielle a été observée chez 72% des patients présentant une mutation de l'exon 11, 31% chez les patients présentant une mutation 9 (p=0.0033) et « seulement » 12% ((p<0.0001) chez les patients ne présentant aucune mutation de ce gène (tout au moins connue jusqu'à ce jour!) (14).

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•   Des résistances secondaires (re-progression après réponse initiale) sont désormais rapportées, 18% dans l'étude américano-finlandaise qui a inclus 147 patients et qui a permis l'AMM du produit aux US (33). Le statut mutationnel de KIT semble également influencer la survie sans progression, significativement plus longue chez les patients présentant une mutation de l'exon 11 (14) ;

•   II ne semble pas exister d'effet-dose à partir d'une dose seuil quotidienne de 400 mg, les résultats observés à 600 mg en terme d'efficacité et de tolérance étant similaires (33). Les résultats des deux grandes études randomisées comparant 400 et 800 mg/j de Glivec permettront dans un avenir proche de répondre définitivement à cette question (35, 36). II faut noter cependant que certains patients ayant progressé sous 400 mg/j de Glivec ont bénéficié secondairement d'une escalade de dose (600 ou 800 mg/j) dans les différentes études déjà rapportées ou en cours ;

•   Le Glivec semble totalement dépourvu d'activité dans les autres sarcomes non GIST (24 patients), tous CD117 négatifs (34). A noter cependant deux réponses surprenantes au Glivec rapportées sur deux cas de dermatofibrosarcomes avancés qui présentent, rappelons-le, une translocation chromosomique spécifique t(17;22)(822 ; q13) impliquant le gène codant pour la chaine béta du PDGF, ligand d'un autre récepteur kinase inhibé par le Glivec, le PDGF-R (40). Ces résultats devront être confirmés sur une cohorte de patients plus importante mais souligne la nécessité d'un événement cytogénétique/biomoléculaire causal impliquant une cible du Glivec pour qu'une tumeur spécifique soit sensible à ce dernier (GIST, Dermatofibrosarcome, Leucémie Myéloide Chronique). Ainsi, l'expression de c-kit sur des lignées cellulaires de sarcome d'Ewing ne semblent pas représenter une condition suffisante pour les rendre sensible au Glivec (41) ;

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•   La toxicité du Glivec n'a rien à voir avec une chimiothérapie. Les toxicités de grades 3 /4 ne concernent que 5% environ des patients. Les principaux effets secondaires et les remèdes éventuels sont les suivants

Toxicités fréquentes et non limitantes:
-    un oedème péri-orbitaire matinal s'atténuant dans la journée puis au cours du temps: pas de traitement particulier (crèmes locales de type Cerat frais de Galien ?);
-   un rash cutané sans topographie fixe, également transitoire: antihistaminiques;
-   une gène épigastrique ou abdominale: pansements gastriques ;
-   une accélération du transit avec épisodes diarrhéiques: lopéramide ;
-   quelques crampes musculaires ou myalgies : décontracturant ;
- des épisodes de nausées vomissements: anti-émétiques, prise du Glivec au milieu du repas, fractionnement des doses (200 mg matin et soir si prise initiale de 400 mg/j) ;
-   une asthénie parfois prononcée vraisemblablement en rapport avec une anémie quasi constante d'étiologie multifactorielle :   les tranfusions sont rares,   la prescription d'érythropoiétine peut être envisagée ;
-   une perturbation du bilan biologique hépatique avec cytolyse et cholestase ;
-   une toxicité hématologique similaire à celle observée avec la chimiothérapie ;
-   la liste des médicaments qui peuvent interférer avec le métabolisme du Glivec est longue et il serait déplacé et inutile de tous les citer. Les deux groupes de médicaments particulièrement contre-indiqués sont le paracétamol et les anticoagulant appartement aux dérivés coumariniques.
Ces toxicités sont le plus souvent transitoires, peu intenses, s'atténuent dans le temps et ne nécessitent pas nécessairement d'interruption du traitement même administrés à fortes doses (34)

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Toxicités rares et limitantes:
-    Cinq pour cent des patients présentent donc des toxicités plus graves : celles-ci, généralement identiques à celles énumérées ci-dessus mais de grade 3 ou 4 nécessitent l'arrêt temporaire du Glivec (une à deux semaines). Ces toxicités s'atténuent dès l'arrêt du Glivec et le traitement peut être repris à doses inférieures (300 mg au lieu de 400 mg) dès que la toxicité atteint un grade 1 ;
- Quelques patients ont présenté rapidement après le début du traitement des hémorragies digestives vraisemblablement en rapport avec une lyse tumorale comme on peut le voir dans les lymphomes digestifs ou les tumeurs germinales extra-gonadiques. Celles-ci sont particulièrement fréquentes dans les tumeurs stromales hautes, développées au dépend de la musculeuse de l'estomac et envahissant secondairement la muqueuse gastrique;
- Des hémorragies intra-tumorales et des hémopéritoines ont également été rapportées, certaines métastases nécrotiques ou hémorragiques se fistulisant dans la cavité péritonéale, la prise en charge de ces patients devenant alors complexe et empirique. Certains patients présentant ces tableaux cliniques sont décédés, plus des complications du Glivec que de leur maladie.

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Diagnostic de GIST : quand y penser ?

Compte tenu des résultats remarquables obtenus avec le Glivec dans des situations tumorales défavorables (GIST localement avancés inopérables et/ou métastatiques) et de l'incidence élevée des récidives, même après une rémission complète obtenus chirurgicalement, la prise en charge des GIST doit être radicalement modifiée. Par analogie avec les sarcomes des tissus mous des membres, il semble désormais impératif d'envisager une biopsie chirurgicale ou radiologique, un geste endoscopique voire une laparotomie afin de porter le diagnostic de GIST avant une chirurgie forcément marginale compte tenu de la présentation clinique, souvent fonctionnellement mutilante, et inutile de part leur profil évolutif connu.
Toujours par similitude avec les sarcomes non GIST, l'acte chirurgical doit désormais s'intégrer dans une approche thérapeutique multidisciplinaire où les traitements néo/adjuvants, lorsqu'ils ils sont particulièrement actifs, doivent prendre naturellement leur place. L'importance même du geste chirurgical peut être remis en question devant l'efficacité des traitements complémentaires. Tous les acteurs du corps médical, du médecin généraliste, radiologue, endoscopiste, gastro-entérologue, chirurgien, anatomopathologiste à l'oncologue, doivent ainsi être alertés afin d'optimiser la prise en charge des GIST en France et dans le reste du Monde où le Glivec peut être distribué.

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Le diagnostic de GIST peut être évoqué en préopératoire devant :

-    La présence d'une volumineuse masse manifestement tumorale, hétérogène à contours bien limités, polylobée, contenant des zones nécrotiques en son centre ;
-   Une masse tumorale abdominale refoulant les organes adjacents sans les envahir;
-   Une masse tumorale avec parfois une base d'implantation sur une structure digestive visible au scanner;
-   De multiples tuméfactions abdominales de taille différente évoquant une sarcomatose ;
-   Une lame d'ascite associée à des tuméfactions abdominales chez un homme évoquant une rupture spontanée de la coque péri-tumorale (hémorragie ou nécrose tumorale) ;
-   Des hypodensités hépatiques ou images en cocardes évoquant des métastases hépatiques synchrones ;
-   Une ulcération gastrique ou un bombement exogène de la paroi gastrique permettant une biopsie endoscopique sous-muqueuse ;
-   Chez quelqu'un, homme ou femme, d'âge moyen, encore en excellent état général malgré l'importance du volume tumoral et ne présentant que des troubles digestifs mineurs (épisodes sub-occlusifs répétés, pesanteur épi ou hypogastrique) sans perte de poids significative ;
- Toute tumeur de plus de 10 cm dans son plus grand axe, déformant l'abdomen, indolore sans retentissement sur l'état général est un GIST ou autre sarcome jusqu'à la preuve du contraire !
Devant ces situations tumorales non urgentes (les GIST évoluent sur de nombreux mois ou années), en dehors des découvertes accidentelles de GIST de petites tailles lors d'interventions chirurgicales pour d'autres causes et des interventions urgentes sur occlusion intestinale, hémorragie digestive basse ou hémopéritoine, le diagnostic de GIST pourrait être porté en pré-opératoire, ces tumeurs peuvent toutes être accessibles à un prélèvement biopsique, qu'il soit radiologique, endoscopique ou chirurgical.

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GIST et Glivec: recommandations et stratégies thérapeutiques pour une bonne prise en charge des GIST :

L'avènement du Glivec dans les GIST permet désormais d'établir des recommandations afin d'optimiser la prise en charge des patients atteints de GIST. Compte tenu de nos connaissances actuelles sur le Glivec, des données disponibles ou non encore publiées, basées sur l'expérience des investigateurs dans ce domaine, et de la grande variétés des présentations cliniques des GIST, ces recommandations peuvent être les suivants :

1) GIST localisé opérable : chirurgie exclusive, pas de traitement complémentaire ;
2) GIST localisé opéré : résection de type RO : pas de traitement complémentaire ;
3) Inclusion des patients 1) et 2) dans d'éventuels essais randomisés posant la question de l'intérêt du Glivec administré en situation adjuvante (Glivec versus surveillance, études actuellement non ouvertes). Compte tenu du caractère évolutif imprévisible des GIST opérés des bas comme des haut grades, pas d'administration systématique de Glivec en situation adjuvante en dehors d'essais thérapeutiques prospectifs bien conduits ;
4) GIST localisé localement avancé (opérable d'emblée ou inopérable) : Glivec jusqu'à l'obtention d'une réponse optimale (souvent comprise entre 6 et 9 mois à 400 mg/j de Glivec) et chirurgie de la lésion résiduelle. La question de la poursuite du Glivec en post-opératoire est actuellement sans réponse. Inclusion des patients dans d'éventuels essais thérapeutiques posant la question de l'intérêt du Glivec en situation néoadjuvante sur des GIST localement avancés opérables (actuellement non ouverts) ;
5) GIST gastrique localisé avec ulcération muqueuse hémorragique: chirurgie exclusive et 3). Les complications hémorragiques parfois sévères, voire létales, observées dans les études précitées chez des patients présentant ces formes tumorales imposent la plus grande prudence quant à l'administration du Glivec en situation néoadjuvante ;
6) GIST d'emblée étendu à toute la cavité péritonéale (effraction tumorale, ascite, multiples nodules tumoraux) soit un tableau de sarcomatose : Glivec. Inclusion des patients dans l'étude coordonnée par le Groupe Sarcome français posant la double question de l'intérêt d'un geste chirurgical secondaire sur la maladie résiduelle et sur la durée optimale du traitement (randomisation à un an chez les patients non progressifs entre arrêt versus poursuite du Glivec, réintroduction du Glivec si reprogression)
7) GIST métastatique opéré: si toutes les métastases hépatiques et/ou péritonéales ont été retirées chirurgicalement (exérèse R1), pas d'administration systématique de Glivec en dehors d'essais thérapeutiques (voire 3), Glivec au moment de la rechute qui peut être tardive même dans ces situations tumorales défavorables;
8) GIST métastatique avec résidus macroscopiques (exérèse R2) : Glivec jusqu'à l'obtention d'une réponse maximale et discussion au cas par cas d'un éventuel traitement loco-régional (chirurgie, radiofréquence sur lésions métastatiques hépatiques résiduelles...). Inclusion éventuelle des patients dans l'étude citée en 6) ;
9) GIST de l'estomac ulcéré et d'emblée métastatique: chirurgie de la lésion primitive suivi de Glivec. Puis voir en 8). Inclusion éventuelle dans l'étude citée en 6) après l'acte opératoire ;
10) GIST métastatique en dehors du cas précédent : même cas de figure qu'en 8)
11) GIST en rechute: même cas de figure qu'en 8). Tout GIST en rechute, quelque soit la présentation clinique, quelque soit la taille tumorale et le nombre de sites tumoraux rechutera quelque soit la qualité du geste chirurgical. D'où l'attitude proposée en 8) ;
12) Léiomyosarcome abdomino-pelvien en rechute: tout léiomyosarcome ou sarcome apparenté développé initialement dans la sphère abdominopelvienne (y compris chez des patientes présentant une masse pelvienne volumineuse attribuée à tort à un léimyosarcome utérin) et rechutant est un GIST jusqu'à la preuve du contraire. Demander un dosage immunohistochimique du CD117 soit sur la tumeur primitive, soit sur une métastase opérée ou soit à l'occasion d'une rechute, et ce avant un quelconque nouveau geste opératoire ;

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Questions qui demeurent autour du Glivec en 2002

N'ayons pas peur des mots, le Glivec va révolutionner la prise en charge et le pronostic de ces tumeurs hautement chimiorésistantes. II s'agit de la première tumeur solide où le concept anomalie moléculaire spécifique-traitement spécifique s'applique en Oncologie.

De nombreux points reste à éclaircir dans les mois et années à venir
•   La dose optimale quotidienne du Glivec : les deux études multicentriques randomisées (400 versus 800 mg/j), dont les inclusions se sont terminées il y a quelques mois, répondront prochainement à cette question ; à l'heure actuelle, il n'y a pas d'arguments pour privilégier la dose de 600 mg au détriment de 400 mg par jour ;
•   La durée optimale de ce traitement : l'étude française multicentrique, activée depuis quelques semaines, répondra en partie à cette question, les patients non progressifs à un an étant randomisés entre poursuite et arrêt du Glivec ;
•   L'évaluation à long terme des toxicités éventuelles : seul un suivi optimal des patients inclus dans ces études permettra de les évaluer et de les colliger, d'où la nécessité de poursuivre les essais thérapeutiques dans ce domaine;
•   La nature de la maladie résiduelle: le taux de réponse complète est inférieur à 5% dans les études déjà rapportées. La grande majorité des patients présentent des lésions tumorales résiduelles dont la nature devra être déterminée par l'analyse fine, histologique et moléculaire, des masses résiduelles réséquées. C'est l'autre question que soulève l'étude française précitée; la chirurgie va donc certainement garder une place prépondérante dans la stratégie thérapeutique des GIST mais celle-ci ne devrait plus être inaugurale mais « adjuvante » ;
• L'intérêt du Glivec en situation adjuvante sur une maladie microscopique résiduelle (exérèse R1), après une découverte fortuite d'une tumeur stromale réséquée totalement. Des études randomisées testant l'efficacité anti-tumorale du Glivec dans ces situations tumorales fréquentes devraient être débutées prochainement en France ;
•   Activité du Glivec et degré de malignité des GIST : est-elle identique quelque soit le nombre de mitoses pour 10 grand champs et la taille tumorale?
•   Quels sont les mécanismes moléculaires sous-tendant la résistance primaire au Glivec observée chez 10 à 15% des patients : variations pharmacocinétiques interpatients, vascularisation des GIST, statut mutationnel du gène KIT, fonctionnalité de la protéine c-kit et voies de signalisations secondaires, souspopulations de GIST faussement appelées tumeurs stromales (CD34 positif versus CD34 négatif ?), acquisition d'évènements génétiques intercurrents sur d'autres gènes codant pour d'éventuelles autres récepteurs à activité tyrosyne kinase.... ?
•   Le mécanisme exact de l'activité de cet inhibiteur de tyrosine kinase reste à définir : n'agit-il que sur les cellules exprimant le CD117 au sein de ces tumeurs hétérogènes ?, y a-t-il une corrélation entre le pourcentage de cellules exprimant le CD117 et l'activité anti-tumorale du Glivec ?, interagit-il avec le système immunitaire de l'hôte ?
• Quel est le traitement optimal de rattrapage à proposer aux patients réfractaires ou devenant résistants secondairement au Glivec ?
•   Enfin, peut-on associer le Glivec à d'autres agents anti-tumoraux : antiVEGF, autres anti-tyrosyne kinases, antimitotiques, cytokines.... ?

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Conclusions

Le Glivec® constitue le premier médicalement intelligent en Oncologie Médicale dans les tumeurs avancées inopérables, en agissant sur l'événement causal d'une tumeur solide, les GIST. Cette avancée ouvre des perspectives considérables dans ce domaine. II s'agit d'un traitement « à la carte » où l'expression tumorale d'une anomalie moléculaire, « la serrure » ne peut être modulée que par « une clef spécifique ». Le démembrement et la reclassification des tumeurs grâce à la Biologie Moléculaire et à la Cytogénétique couplé à la découverte de nouvelles molécules spécifiques inaugure la Pharmacogénomique de demain où chaque tumeur pourra être traitée en fonction de ses caractéristiques génétiques. Le voyage vient de commencer....

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