Stratégie d'utilisation des immunomodulateurs dans la maladie de Crohn

Stratégie d'utilisation des immunomodulateurs dans la maladie de Crohn
Yoram BOUHNIK Hôpital Lariboisière, Paris
Journée de Gastroentérologie de l'Hôpital Henri Mondor

Mis en ligne le 27 septembre 2001 par Bruno Bour MD Maîtres Toiles

La maladie de Crohn est une maladie inflammatoire cryptogénétique de l'intestin (MICI), d'étiologie indéterminée, caractérisée par la survenues de poussées entrecoupées de rémissions. La plupart des traitements anti-inflammatoires ont un effet non spécifique et entraînent une immunosuppression large et non ciblée. Dans certains cas, un état stable non inflammatoire peut être atteint mais, le plus souvent, ces traitements aboutissent à une situation d'échec partiel ou complet. La meilleure compréhension des mécanismes inflammatoires de la maladie a permis d'imaginer des méthodes contre des cibles et/ou des messagers de l'inflammation. Parmi les immunomodulateurs utilisés dans la maladie de Crohn, on distingue les immunosuppresseurs classiques (analogues des purines et méthotrexate ...) et les thérapeutiques biologiques, principalement représentées par les antiTNFs, les anticorps anti-sens et les cytokines ou anti-cytokines.

Les analogues des purines sont principalement représentés par l'azathioprine (Imurel®) et la 6-mercaptopurine (Purinéthol®). Le mode d'action de ces agents est mal connu, mais ils agiraient par inhibition de la biosynthèse des nucléotides entrant dans la constitution des acides nucléiques. L'azathioprine est le dérivé nitro-imidazolé de la 6mercaptopurine qui est elle-même convertie dans la cellule en thiopurine. Ces produits sont généralement administrés par voie orale à une posologie de 2 à 2.5 mg/kg/J pour l'azathioprine et 1 mg/kg/J pour la 6-mercaptopurine.

L'efficacité de l'azathioprine dans le traitement d'entretien de la maladie de Crohn a été parfaitement démontrée dans plusieurs essais contrôlés (Pearson et al., 1995). Lorsque le traitement d'entretien par azathioprine ou 6-mercaptopurine est poursuivi, la probabilité de rechute est de l'ordre de 5% par an. Cependant, en cas d'arrêt du traitement, la probabilité de rechute est de 40% à un an et augmente de 10% par an. Une étude rétrospective a montré qu'après 4 ans de rémission clinique complète sous azathioprine, l'arrêt du traitement n'était pas suivi d'une augmentation significative du risque de rechute, ce qui est en cours de confirmation dans un essai contrôlé récent dont les résultats devraient être disponibles avant 2002 (Bouhnik et al. 1996).

Parmi les données récentes concernant l'utilisation de ces traitements, on peut relever 3 points:

Ainsi, un travail récent réalisé chez l'enfant a montré que l'introduction d'un traitement par 6-mercaptopurine dès la première poussée traitée par corticoïdes permettait, à 18 mois, de maintenir 95% des malades en rémission versus 50% avec le placebo, et d'éviter de ce fait l'engrenage de la corticodépendance (Markowitz J et al. 2000).

Le métabolisme de l'azathioprine est de mieux en mieux connu. Cette molécule transformée en 6-mercaptopurine est soumise à l'action de différents systèmes enzymatiques notamment la thiopurine méthyl transferase (TPMT) qui aboutit à des dérivés méthylés inactifs et potentiellement toxiques, et la voie de l'hypoxantine phosphorybosile transferase (HGPRT) qui aboutit à la production de dérivés 6-thioguanine nucléotides (6TGN) considérés comme les principaux métabolites actifs. Un travail récent a permis de déterminer un taux thérapeutique des 6-TGN au cours des MICI, qui serait supérieur à 235 pmol/10⁸ globules rouges. Récemment, il a été confirmé que les taux de 6-TGN étaient bien corrélés à la réponse clinique, principalement au cours de la maladie de Crohn (Cuffari et al. 2001). Qui plus est, l'étude de la cinétique des métabolites de l'azathioprine et de la 6-mercaptopurine a permis de montrer qu'après administration orale de ces produits, les taux d'équilibre étaient obtenus dès la 2éme ou 3éme semaine de traitement, ce qui permet de penser que l'efficacité généralement présumée tardive (3 à 6 mois, voire plus) de ces traitements pourrait être en fait beaucoup plus précoce.

L'une des limites à l'utilisation de ces traitements, actuellement les plus efficaces pour maintenir durablement une MICI en rémission, est l'intolérance clinique observée dans 10 à 15% des cas. II avait été précédemment montré, dans un travail rétrospectif, que l'administration de 6-mercaptopurine n'entraînait pas de réaction d'intolérance croisée avec l'azathioprine dans près de 50% des cas, sauf en cas de pancréatite, ou l'intolérance croisée était constante. Dans un travail récent portant sur 30 malades intolérants à l'azathioprine et à la 6-mercaptopurine, l'administration de la 6-thioguanine (Lanvis®) était possible sans réaction d'intolérance clinique dans 100% (7/7) des cas de pancréatites induites par l'azathioprine ou la 6-mercaptopurine, et globalement dans 86% des 30 cas d'intolérance rapportés (DDW 2001).

Le méthotrexate est le traitement immunosuppresseur classique de 2ème ligne. II s'agit d'un analogue de l'acide folique qui agit par des propriétés anti-inflammatoires et immunosuppressives encore mal connues. La posologie est de 25 mg par semaine par voie intramusculaire ou sous cutanée en traitement d'attaque (pendant au minimum 4 mois) et de 15 à 25 mg par semaine en traitement d'entretien. Son efficacité dans les formes corticodépendantes, et particulièrement celles requerrant une dose de cortisone supérieure à 20 mg/J, a été bien démontrée dans un essai contrôlé contre placebo. Plus récemment, son efficacité dans le traitement d'entretien de la maladie de Crohn a été démontrée : le traitement permettait de maintenir en rémission à 40 semaines 70% des malades versus 39% avec le placebo. Qui plus est, en cas de rechute sous traitement d'entretien à la dose de 15 mg par semaine, l'augmentation de la posologie à 25 mg par semaine permettait de remettre en rémission un malade rechuteur sur 2 (Feagan et al. 2000). Les principales limites à une large utilisation de ce traitement sont le risque de fibrose, hépatique et surtout pulmonaire, et la tératogénicité bien démontrée, qui pose un véritable problème chez des sujets jeunes en âge de procréer.

Le chef de file des thérapeutiques biologiques est l'anticorps anti-TNFa. Le TNFa est une cytokine inflammatoire dont la concentration est élevée au cours de la maladie de Crohn en poussée, aussi bien dans le sang périphérique que sur les biopsies intestinales et dans les selles. Plusieurs anticorps monoclonaux chimériques (homme - souris) ont été mis au point, le seul actuellement disponible en clinique étant l'infliximab (Remicade®). Trois essais contrôlés randomisés utilisant l'infliximab chez des patients adultes ayant une maladie de Crohn ont été publiés : 1) dans les poussées réfractaires (généralement corticorésistantes) de maladie de Crohn « luminale » (c'est-à-dire caractérisées par une atteinte de la paroi sans fistule ou abcès), l'administration d'une perfusion unique de Remicade® à la dose de 5 mg/kg/J permettait de mettre en rémission clinique près de 50% des malades versus 4% avec le placebo (Targan et al. 1997) ; 2) dans les formes de maladie de Crohn avec fistules, principalement anopérinéales, 3 perfusions de Remicade® à la posologie de 5 mg/kg/J à J0, S2 et S6 permettaient une fermeture de la fistule dans 46% des cas versus 13% avec le placebo (Present et al, 1999) ; 3) en traitement d'entretien : un essai contrôlé multicentrique a montré que des perfusions répétées d'infliximab toutes les 8 semaines permettait, à 48 semaines, de maintenir en rémission 53% des malades versus 20% dans le groupe placebo (Rutgeerts et al. 1999). Le délai de réponse au Remicade® est extrêmement rapide, inférieur à 2 semaines. De plus, c'est le seul médicament à avoir démontré une efficacité sur la cicatrisation endoscopique des lésions au cours de la maladie de Crohn, avec une réduction significative du CDEIS (index de sévérité endoscopique de la maladie de Crohn (D'Haens et al. 1999). Cependant, quelles que soient les modalités d'administration (1, 2 ou 3 perfusions), la durée moyenne de réponse est courte, généralement comprise entre 8 et 12 semaines. II s'agit donc d'un traitement de la poussée permettant simplement? En l'absence de perfusions répétées, de passer un cap évolutif.

Plus récemment, les travaux de l'étude Accent 1 (traitement d'entretien de la maladie de Crohn réfractaire par perfusions répétées d'infliximab versus placebo) portant sur 97 malades ont été présentés avec un suivi intermédiaire de 30 semaine (DDW 2001). Les résultats sont les suivants : a) taux de rémission global dans le groupe Remicade® en traitement d'entretien (3 perfusions à J0, S2, S4 puis 1 perfusion / 8 semaines) 42% versus 21 % avec le placebo; b) ce taux est plus élevé chez les sujets sous immunosuppresseur (53% versus 38%) ; c) sevrage en corticoïdes 34% versus 11 % avec le placebo (p< 0.01). Le Remicade® entraîne des réactions d'intolérance dans près de 20% des cas au cours des perfusions, mais qui n'obligent à l'arrêt du traitement que dans 1 à 2% des cas. Elles sont moins fréquentes en cas de traitement immunosuppresseur associé et également lors d'une prémédication par hémisuccinate d'hydrocortisone immédiatement avant la perfusion. Des anticorps anti-DNA natif ont été rapportés dans 9 à 50% des cas, avec quelques cas de syndrome lupique. Enfin, l'apparition d'anticorps chimériques anti-HACA, rapportée dans 20 à 65% des cas, paraît également moins fréquente en cas de traitement immunosuppresseur associé ou de prémédication par hémisuccinate d'hydrocortisone. Qui plus est, ces anticorps semblent corrélés aux réactions d'intolérance lors des perfusions ultérieures et inversement corrélées à la réponse clinique. Les infections pulmonaires semblent plus fréquentes, et potentiellement graves (opportunistes à type d'aspergillose, tuberculose). L'innocuité au long cours en ce qui concerne la survenue de complications tumorales (tumeurs solides ou lymphomes) n'est pas connue. Les essais les plus alarmistes font état d'une incidence de 3 à 3.8% (DDW 2001).

La recherche d'autres traitements biologiques des MICI est extrêmement active. Des essais ont été effectués avec le CDP 571 (anticorps anti-TNFa humanisé à 95%) avec des résultats positifs mais peu spectaculaires (Sandborn et al. 2001); l'anticorps anti-récepteur du TNFa (Etanercept) n'a pas démontré son efficacité dans un essai contrôlé randomisé récent. Certains anti-TNFa peuvent être administrés par voie orale : l'oxpentiphylline a donné des résultats cliniques négatifs, mais le thalidomide, qui possède également un effet inhibiteur de l'angiogénèse, a donné des résultats satisfaisants dans 2/3 des cas dans 4 essais ouverts (Bousvaros et al. 2001). L'IL10 recombinante humaine a donné des résultats décevants chez l'homme, de même que les anticorps anti-ICAM (ISIS 2302) (molécules d'adhésion). L'anticorps antia4-b7 (Antegren®) est une molécule d'adhérence lymphocytaire qui recrute les lymphocytes dans l'intestin. Dans un essai contrôlé randomisé portant sur 244 sujets atteints de maladie de Crohn active, le taux de rémission était de 46% dans le groupe Antegren® versus 28% dans le groupe placebo (p< 0.001) (DDW 2001).

Enfin, l'importance du sevrage tabagique mérite d'être soulignée. Dans un travail récent portant sur près de 900 malades, il a été montré que lorsque le sevrage tabagique était effectif pendant plus d'un an, il permettait de diminuer le recours à un traitement immunosuppresseur de 47% à 11 % des cas avec un recul de près de 3 ans (Cosnes et al. 2001) .

1. Bouhnik Y, Lemann M, Mary JY, et al. Long-term follow-up of patients with Crohn's disease treated with azathioprine or 6-mercaptopurine. Lancet. 1996 Jan 27;347(8996):215-9. [Abstract Medline PubMed]

2.Bousvaros A, Mueller B. Thalidomide in gastrointestinal disorders. Drugs. 2001;61(6):777-87. [Abstract Medline PubMed]

3.Cosnes J, Beaugerie L, Carbonnel F, et al. Smoking cessation and the course of Crohn's disease: an intervention study. Gastroenterology. 2001 Apr;120(5):1093-9. [Abstract Medline PubMed]

4.Cuffari C, Hunt S, Bayless T. Utilisation of erythrocyte 6-thioguanine metabolite levels to optimise azathioprine therapy in patients with inflammatory bowel disease. Gut. 2001 May;48(5):642-6. [Abstract Medline PubMed]

5. D'haens G, Van Deventer S, Van Hogezand R, et al. Endoscopic and histological healing with infliximab anti-tumor necrosis factor antibodies in Crohn's disease: A European multicenter trial. Gastroenterology. 1999 May;116(5):1029-34. [Abstract Medline PubMed]

6. Pearson DC, May GR, Fick GH, et al. Azathioprine and 6-mercaptopurine in Crohn disease. A meta-analysis. Ann Intern Med. 1995 Jul 15;123(2):132-42. [Abstract Medline PubMed]

7. Present DH, Rutgeerts P, Targan S, et al. Infliximab for the treatment of fistulas in patients with Crohn's disease. N Engl J Med. 1999 May 6;340(18):1398-405. [Abstract Medline PubMed]

8. Rutgeerts P, D'Haens G, Targan S, et al. Efficacy and safety of retreatment with anti-tumor necrosis factor antibody (infliximab) to maintain remission in Crohn's disease. Gastroenterology. 1999 Oct;117(4):761-9. [Abstract Medline PubMed]

9.Sandborn WJ, Feagan BG, Hanauer SB, et al. An engineered human antibody to TNF (CDP571) for active Crohn's disease: a randomized double-blind placebo-controlled trial. Gastroenterology. 2001 May;120(6):1330-8. [Abstract Medline PubMed]

10. Targan SR, Hanauer SB, van Deventer SJ, et al. A short-term study of chimeric monoclonal antibody cA2 to tumor necrosis factor alpha for Crohn's disease. Crohn's Disease cA2 Study Group. N Engl J Med. 1997 Oct 9;337(15):1029-35. [Abstract Medline PubMed]