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Le gène NOD2 dans la maladie de Crohn
Jean-Pierre HUGOT Hôpital Robert Debré, Paris
Journée de Gastroentérologie de l'Hôpital Henri Mondor

Mis en ligne le 27 septembre 2001 par Bruno Bour MD        Maîtres Toiles     

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Une prédisposition génétique à la maladie de Crohn a été suggérée dès 1934 par la description par le Dr Crohn de la première agrégation familiale de la maladie qui porte son nom. De nombreux auteurs ont par la suite confirmé que ces formes familiales de la maladie sont plus fréquentes que ne le veut le hasard. Une participation génétique à cette prédisposition familiale a été ensuite fortement confortée par l'observation d'une concordance phénotypique plus élevée chez les jumeaux monozygotes, génétiquement identiques, que chez les jumeaux dizygotes, génétiquement semi-identiques.

Sur cette base plusieurs équipes ont initié une démarche d'identification du (des) gènes de susceptibilité à la malade de Crohn. Nous avons ainsi pu localiser un gène de susceptibilité à la maladie en 1996, dans la région péri-centromérique du chromosome 16. La poursuite de cette approche de clonage positionne) nous a permis d'identifier un gène à l'époque inconnu et dont plusieurs mutations étaient associées avec la maladie. Dans le même temps, Ogura et al. décrivaient ce gène puis testaient avec succès son rôle dans la maladie de Crohn. Ce nouveau gène portant initialement le symbole IBD1 du fait de son rôle dans les maladies inflammatoires de l'intestin a été appelé NOD2 par l'équipe de Ogura et al. Une nouvelle nomenclature, CARD15, vient cependant d'être proposée par le comité international de nomenclature de HUGO.

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NOD2/CARD15 code pour une protéine portant au moins 4 domaines. Un domaine fait de répétition de zones riches en leucine permet l'interaction avec des composants bactériens dont le Lipopolysaccharide (LPS). Un domaine liant les nucléotides (NBD) permet sans doute l'oligomérisation de la protéine. Enfin deux domaines CARD (pour Caspase recruitment domain) servent d'effecteurs en permettant une liaison à d'autres protéines activant l'apoptose et la voie de NF-kB. Le gène est préférentiellement exprimé dans le monocyte.

La découverte de ce gène permet donc de relier la maladie de Crohn aux bactéries intraluminales depuis longtemps suspectées avoir un rôle important dans le déclenchement et/ou le maintien de la maladie. En effet NOD2/CARD15 apparaît être un élément potentiellement important de la réponse immunitaire innée, la protéine codée par le gène pouvant être considérée comme un senseur bactérien intra-cytoplasmique. Par ailleurs, l'effet du gène sur la stimulation de l'apoptose est à rapprocher de l'observation de granulomes epithélioïdes et gigantocellulaires observés dans la maladie de Crohn. II est en effet plausible qu'un défaut moléculaire puisse expliquer un défaut d'apoptose et la formation de tels granulomes. Cette hypothèse vient tout récemment d'être confortée par l'observation de mutations spécifiques de NOD2/CARD15 dans une autre maladie granulomateuse : le syndrome de Blau.

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Les mutations observées dans la maladie de Crohn sont pour la plupart situées dans la région codant pour la portion distale de la protéine et en particulier la région riche en leucines qui interagit avec les composants bactériens. Ces mutations sont présentes chez près de la moitié des malades atteints de maladie de Crohn qu'il s'agisse de cas familiaux ou sporadiques. Elles ne sont au contraire présentes que chez 10à 20% des sujets controls ou des rectocolites hémorragiques. II existe trois mutations principales associées à la maladie de Crohn (R702W, G908R et 1007fs) représentant ensemble près de 80% des mutations observées, facilitant donc le diagnostic moléculaire.

L'intérêt en pratique clinique du typage de NOD2/CARD15 reste à évaluer. II apparaît que la présence de deux mutations est très fortement associé à la maladie (OR estimé autour de 40), le risque attribuable aux mutations en simple dose étant beaucoup plus faible (de l'ordre de 3). Le typage de NOD2/CARD15 pourrait donc être proposé en appoint diagnostique, en plus des critères cliniques, biologiques, radiologiques et endoscopiques classiques, en particulier en cas de colite inclassée. Des études cliniques prospectives sont donc souhaitées afin de mieux préciser la place de cet éventuel test biologique. De même, la valeur pronostique du typage de NOD2 est maintenant à évaluer par des études cliniques.

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Références

Hugot JP et al. Nature 1996; 379:821-3. [Abstract Medline PubMed]

Ogura Y et al. J Biol Chem 2001; 276 : 4812-8. [Abstract Medline PubMed]

Hugot JP et al. Nature 2001, 411 : 599-603. [Abstract Medline PubMed]

Ogura Y et al. Nature 2001 ; 411 : 603-6. [Abstract Medline PubMed]

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