Le risque de cirrhose chez les buveurs excessifs

Le risque de cirrhose chez les buveurs excessifs

Y Calmus - P Podevin - Hôpital Cochin, Paris

Réunion annuelle de pathologie digestive de l'hôpital Cochin - Paris - 08 février 2002
Organisateur Pr Stanislas Chaussade

Mis en ligne le 12 février 2002 par Bruno Bour MD Maîtres Toiles

La problématique est la suivante :

(1) le risque de cirrhose apparaît pour une consommation quotidienne d'alcool supérieure à 40 g/j chez l'homme (et environ 20 g/j chez la femme), pendant au moins 5 ans ;
(2) parmi les patients ainsi définis, seuls 5 à 20 % évolueront vers la cirrhose (Ballantini 1997, Becker 1996).

Les lésions histologiques constatées chez les buveurs excessifs sont hétérogènes :

1. La stéatose macrovésiculaire est considérée comme complètement réversible après sevrage ; néanmoins, la présence d'une stéatose sur la biopsie initiale effectuée chez un buveur excessif est un des meilleurs facteurs prédictifs d'évolution ultérieur vers la cirrhose (Sorensen 1984).
2. L'hépatite alcoolique est caractérisée par des signes de souffrance hépatocytaire (ballonisation, présence de corps acidophiles et de corps de Mallory) et une inflammation portale et lobulaire contenant des polynucléaires neutrophiles. Fibrose (pouvant aller jusqu'à la cirrhose) et stéatose peuvent être associées à ces lésions.
3. La fibrose débute habituellement autour des hépatocytes (fibrose périsinusoïdale) et des veines centrolobulaires (fibrose péri-veinulaire) au cours de la maladie alcoolique, puis s'étend dans le lobule. Elle est plus difficile à classifier que la fibrose observée au cours des maladies virales (Parès 1996). Aucun score histologique n'a fait l'objet d'un consensus.
4. La cirrhose est l'évolution ultime de la fibrose.

Dans une série de plus de 1000 patients alcooliques (plus de 50g/j) avec présence d'anomalies biologiques hépatiques, la fréquence des lésions détectées étaient la suivante : stéatose (30,5 %), fibrostéatose (20,5 %), hépatite alcoolique (9 %), cirrhose (14,5 %), cirrhose + hépatite alcoolique (14 %) ; seuls 11, 5 % des patients avaient une histologie normale (Naveau, soumis).

Certains des facteurs de risque d'évolution vers la cirrhose ont été bien établis :

Des facteurs génétiques jouent probablement un rôle essentiel. Dans la plupart des séries, un sous-groupe de patients évolue vers la cirrhose malgré une consommation plus faible et une durée d'alcoolisme plus brève que le reste des autres patients (Giraud 1998). Les gènes candidats pour expliquer un risque de fibrogénèse plus important dans un pourcentage limité de buveurs excessifs sont ceux liés au métabolisme de l'alcool, aux voies de détoxication cellulaire, et à la réponse immunitaire, en particulier.

Le métabolisme de l'alcool passe par deux voies principales : celle de l'alcool-deshydrogénase cytosolique, qui prend en charge de faibles concentrations d'alcool (Km : 0,2-2mM), et celle du cytochrome P450 2E1, microsomale, inductible et capable de prendre en charge des concentrations d'alcool plus élevées (Km : 8-10 mM). Dans les deux cas, le produit est l'acétaldéhyde, métabolite réactif toxique, capable d'induire plusieurs effets hépatotoxiques : productions de radicaux libres oxygénés (RLO), consommation de cytoprotecteurs, tels que le glutathion, production d'adduits acétaldéhyde-protéines cellulaires induisant une réaction "autoimmune". Acétaldéhyde et RLO induisent une péroxydation lipidique, lésant les membranes et induisant apoptose hépatocytaire et activation des cellules de Kupffer (production de RLO, de TNFalpha et de TGFß) et des cellules étoilées (production de matrice extra-cellulaire). L'acétaldéhyde est oxydé en acétate, produit non toxique, par l'acétaldéhyde déshydrogénase mitochondriale.

Anomalies lipidiques.
Dans les hépatocytes, le métabolisme de l'éthanol induit une augmentation de la concentration des acides gras, sous l'effet d'une augmentation de synthèse et d'une réduction de la ß-oxydation ; les triglycérides s'accumulent sous l'effet d'une augmentation de production et d'une réduction de l'exportation. Les acides gras libres, cytotoxiques, peuvent induire stéatose microvésiculaire et apoptose. L'accumulation des triglycérides induit la stéatose macrovésiculaire.

Endotoxines.
Les endotoxines, dont la concentration sanguine augmente sous l'effet d'une augmentation de la perméabilité intestinale, d'une réduction de la clairance hépatique et/ou d'une modification de la flore intestinale, activent plusieurs types cellulaires concourant à la fibrogénèse (cellules étoilées, cellules endothéliales, cellules inflammatoires, et hépatocytes eux-mêmes).

MMP, TIMP.
La fibrose peut être en partie réversible;les métalloprotéinases (MMP), en particulier les collagénases, peuvent dégrader collagène et autres composantes de la matrice. Les inhibiteurs tissulaires des MMP (TIMP), produits notamment par les cellules étoilées activées, jouent en revanche un rôle pro-fibrosant.

Polymorphismes.
Alcool déshydrogénase et acétaldéhyde déshydrogénase présentent des polymorphismes, modifiant la concentration résultante d'acétaldéhyde, et donc le risque de toxicité hépatique induite par l'alcool. Les études portant sur ces polymorphismes sont discordantes : la répartition des génotypes varie beaucoup d'une population à l'autre, y compris d'un même pays, de sorte que ces études ne peuvent apporter une ébauche de réponse que lorsqu'elles portent sur des groupes ethniques extrêmement bien définis.
Les gènes codant pour des protéines exerçant un effet cytoprotecteur sont de bons candidats pour rechercher des polymorphismes expliquant la fibrogénèse. Un polymorphisme portant sur la séquence de localisation mitochondriale de la MnSOD (superoxyde dismutase mitochondriale) est clairement associé à la survenue de lésions hépatique graves chez les buveurs (Degoul 2001).
Des polymorphismes portant sur les gènes des cytokines, des chémokines ou de leurs récepteurs, pourraient expliquer une partie du risque de fibrogénèse. Un polymorphisme du gène du TGF-ß est ainsi associé à une vitesse élevée de fibrogénèse chez l'homme (Gewaltig 2002).

Les marqueurs de fibrose.
La présence de lésions histologiques significatives, en particulier d'une fibrose, est mal corrélée avec les tests biologiques hépatiques usuels. Ainsi, même en présence d'une élévation isolée des gGT, considérée comme un marqueur de stéatose simple, des lésions hépatiques importantes (fibrose, hépatite alcoolique, voire cirrhose) peuvent être constatées (Naveau, soumis).
Des marqueurs de fibrogénèse ont été recherchés pour affiner cette détection, et dans le but ultime de prévoir les patients chez qui une biopsie hépatique devait être réalisée, ou pour réduire, voire supprimer, les biopsies réalisées dans le suivi de ces patients. Des paramètres biologiques indépendants ont été recherchés par analyse multivariée : taux de prothrombine, gGT, apolipoprotéine A1, a2-macrogloguline, eventuellement associés en un score discriminant ("PGA" ou "PGAA") permettent de classer correctement patients avec ou sans cirrhose (plus de 90% des patients bien classés), ce que permet souvent la simple clinique (gros foie, signes cutanés d'insuffisance hépatique, thrombopénie, TP<80 %). En revanche, ces tests sont en défaut pour détecter et classer le degré de fibrose non cirrhotique : moins de 70 % des patients sont bien classés (Poynard 1991, Naveau 1994).
Des tests plus sophistiqués ont été proposés : dosage sérique de l'acide hyaluronique, du peptide C-terminal du collagène III (P III P), collagène IV, laminine (Tsutsumi 1996) ... Parmi ces tests, le dosage de l'acide hyaluronique est sans doute actuellement le mieux corrélé à la fibrose (Parès 1996, Pilette 1998). Il reste que l'analyse histologique reste actuellement le marqueur de référence (Pilette 1999).

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