Facteurs de risque de cirrhose au cours de la stéatohépatite non alcoolique

Facteurs de risque de cirrhose au cours de la stéatohépatite non alcoolique

P Podevin - Hôpital Cochin, Paris

Réunion annuelle de pathologie digestive de l'hôpital Cochin - Paris - 08 février 2002
Organisateur Pr Stanislas Chaussade

Mis en ligne le 12 février 2002 par Bruno Bour MD Maîtres Toiles

La stéatohépatite non alcoolique ou NASH pour la dénomination anglo-saxonne, est une forme d'hépatite chronique décrite en 1980 par Ludwig (1). Dans cette série rétrospective de la Mayo Clinic, les 20 patients inclus avaient des lésions hépatiques associant stéatose et inflammation alors que leur consommation d'alcool était pour la majorité d'entre eux inférieure à 10 grammes par semaine. Depuis lors, ces données ont été largement confirmées et les critères diagnostiques précisés. Pour la majorité des auteurs, le diagnostic de stéatohépatite non alcoolique inclut actuellement en plus de stéatose et de l'inflammation la présence de signes de souffrance cellulaire (ballonisation ± corps de Mallory) ou la présence d'une fibrose péricellulaire ou périveinulaire. La stéatohépatite non alcoolique est une affection asymptomatique, majoritairement observée chez la femme obèse d'âge moyen 50 ans présentant un diabète (50%) et/ou une hypertriglycéridémie (67%). Néanmoins, cette affection peut également être observée chez l'homme en l'absence d'obésité (2). Ailleurs on peut identifier une origine médicamenteuse (corticoïdes, oestrogènes, tamoxifène, maléate de perhexilline, amiodarone, nutrition parentérale), ou un geste chirurgical (court-circuit jéjunal, dérivation, résection digestive…).
La prévalence de cette affection est encore souvent sous estimée. En 1990, la série autopsique de Wanless (3) retrouvait une prévalence moyenne de 6,3% au sein d'une population de 351 sujets non alcooliques. La prévalence de la stéatohépatite non alcoolique était corrélée au degré d'obésité, avec des extrêmes allant jusqu'à 18 % pour des individus ayant une obésité morbide définie par un rapport poids/taille² supérieur ou égal à 40. Si l'on rapporte ces chiffres à la population américaine ou la prévalence de l'obésité est de l'ordre de 23%, la stéatohépatite non alcoolique constitue de loin la première cause d'hépatopathie chronique.

Le caractère indolent et asymptomatique de cette affection est la principale raison de sa méconnaissance. Seul un esprit alerté recherchera la présence fréquente d'une hépatomégalie. Les principaux éléments biologiques en faveur du diagnostic sont l'existence d'une cytolyse inférieure ou égale à 4N, ou le rapport AST/ALAT est contrairement à la maladie alcoolique, habituellement inférieur à 1, sans cholestase associée. Il existe volontiers une hyperferritinémie modérée (< 1000 ng/ml), avec un coefficient de saturation normal (4), reflétant une très discrète surcharge hépatique en fer de l'ordre de 20-30 µmol/g de tissu sec (2). En dépit de son caractère indolent, la stéatohépatite non alcoolique n'en est pas moins une maladie potentiellement grave. Lors du diagnostic 40 à 70 % des patients ont une quantité anormale de fibrose allant jusqu'à la fibrose septale (1, 2, 3, 5, 6, 7, 8). La cirrhose est présente avec des valeurs extrêmes de 2 à 26 % (3, 8). Seules deux études comportant de faibles effectifs ont décrit la vitesse de progression histologique sur des biopsies répétées. Ces études montrent une progression du score de fibrose dans 30 et 46 % des cas avec un recul médian de 3,5 à 4,5 ans (7, 8). L'étude rétrospective de Matteoni et al (9) montre avec un recul médian de 8 ans une augmentation du nombre de cirrhose et de décès de cause hépatique dans le groupe de patients ayant une stéatohépatite non alcoolique par rapport aux patients ayant une stéatose isolée. La mortalité globale observée dans cette étude était de 11 %, soit un chiffre légèrement supérieur celui de la population de référence appariée sur l'âge. Dans la série allemande de Propst et al. (10), la survie de 30 patients ayant une stéatohépatite non alcoolique, bien que meilleure que celle des patients alcooliques, semblait cependant légèrement inférieure à la survie de la population contrôle.

Deux études récentes montrent que les facteurs prédictifs de fibrose au cours de la stéatohépatite non alcoolique se confondent avec les paramètres d'insulino-résistance. Il s'agit principalement de l'âge supérieur à 50 ans, de la présence d'une obésité définie par un BMI supérieur ou égal à 28, et de l'existence d'un diabète et ou d'une hypertriglycéridémie (5, 11). L'équipe de la Pitié propose le score BAAT incluant le BMI, l'age, le taux d'ALT, et la concentration sérique de triglycérides permettant dans le cas ou le score est inférieure ou égale à 1 d'éviter la ponction biopsie hépatique (valeur prédictive négative de 100%) (11).
Une série récente de patients ayant une obésité morbide (BMI > 35 kg/m²), soulève deux points particulièrement intéressants. Cette étude montre d'une part, que la présence d'une hypertension artérielle systémique est un facteur prédictif indépendant de fibrose. En outre, chez ces patients obèses, une faible consommation d'alcool inférieure ou égale à 200 g par semaine diminue l'incidence de la stéatose et de la stéatohépatite non alcoolique. En apparence paradoxal, cet effet préventif de l'alcool pourrait être lié à la correction des paramètres d'insulino-résistance (12) comme en témoigne dans la présente étude la relation inverse entre le taux d'hémoglobine glycosylée et la consommation d'alcool (13). Ces résultats méritent confirmation.

En dépit de son puissant effet fibrogénique largement validé, l'importance et le rôle potentiel de la surcharge hépatique en fer au cours de la stéatohépatite non alcoolique n'est actuellement pas connu, ce paramètre n'étant pas pris en compte dans la plupart des études. Bien que la surcharge hépatique en fer soit à priori minime au cours de la stéatohépatite non alcoolique (2) au regard de la concentration seuil nécessaire à activer les cellules de Ito (60 µmol/g ) (14) en l'absence de stéatose. La présence d'une stéatose importante au cours de la stéatohépatite non alcoolique constitue vraisemblablement un facteur de sensibilisation à l'effet radicalaire du fer non héminique. Actuellement, le débat reste ouvert concernant l'implication des mutations du gène HFE. Le chevauchement de ces deux pathologies fréquentes et les biais de recrutement explique très probablement la discordance observée entre l'étude australienne (15) et américaine (16).

En conclusion, la stéatohépatite non alcoolique est une affection très fréquente chez les obèses. En dehors de ce contexte particulier, il faut penser à évoquer le diagnostic dans les formes frustres et à rechercher systématiquement une insulino-résistance en l'absence de diabète patent. Les facteurs prédictifs de fibrose hépatique se confondent avec ceux de l'insulino-résistance. A l'heure actuelle, en l'absence de traitement spécifique, la prise en charge de ces patients se limite à la prévention et au dépistage des co-morbidités.

(1)    Ludwig J, Viggiano TR, McGill DB, Ott BJ. Nonalcoholic hepatitis. Mayo Clin Proc 1980; 55:434-438. [résumé]
(2)    Bacon BR, Rarahvash MJ, Janney CG, Neuschwander-Tetri BA. Nonalcoholic steatohepatitis: An expanded clinical entity. Gastroenterology 1994; 107:1103-1109. [résumé]
(3)    Wanless IR, Lentz JS. Fatty liver hepatitis (steatohepatitis) and obesity: An autopsy study with analysis of risk factors. Hepatology 1990; 12:1106-1110. [résumé]
(4)    Moirand R, Mortaji A, Loréal O, Paillard F, Brissot P, Deugnier Y. Liver iron overload with normal transferrin saturation: A new syndrome. Lancet 1997; 349:95-97. [résumé]
(5)    Angulo P, Keach JC, Battis KP, Lindor KD. Independent predictors of liver fibrosis in patients with nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology 1999; 30:1356-1362. [résumé]
(6)    Diehl AM, Goodman Z, Ishak KG. Alcohollike liver disease in nonalcoholics. Gastroenterology 1988; 95:1056-1062. [résumé]
(7)    Lee RG. Nonalcoholic hepatitis. Hum Pathol 1989; 20:594-598. [résumé]
(8)    Powell EE, Cooksley WGE, Hanson R, Searle J, Halliday JW, Powell LW. The natural history of nonalcoholic steatohepatitis: a follow-up study of forty-two patients for up to 21 years. Hepatology 1990; 11:74-80. [résumé]

(9)    Matteoni CA, Younossi ZM, Gramlich T, Boparai N, Liu YC, McCullough AJ. Nonalcoholic fatty liver disease: A spectrum of clinical and pathological severity. Gastroenterology 1999; 116:1413-1419. [résumé]
(10)    Propst A, Propst T, Zangeri G, Ofner D, Judmaier G, Vogel W. Prognosis and life expectancy in chronic liver disease. Dig Dis Sci 1995; 40:1805-1815. [résumé]
(11)    Ratziu V, Giral P, Charlotte F, Bruckert E, Thibault V, Theodorou I, Khalil L, et al. Liver fibrosis in overweight patients. Gastroenterology 2000; 118:1117-1123. [résumé]
(12)    Facchini F, Chen YD, Reaven GM. Light-to-moderate alcohol intake is associated with enhanced insulin sensitivity. Diabetes Care 1994; 17:115-119. [résumé]
(13)    Dixon JB, Bhathal PS, O'Brien PE. Nonalcoholic fatty liver disease: Predictors of nonalcoholic steatohepatitis and liver fibrosis in the severely obese. Gastroenterology 2001; 121:91-100. [résumé]
(14)    Ramm GA, Crawford DH, Powell LW, Walker NI, Fletcher LM, Halliday JW. Hepatic stellate cell activation in genetic haemochromatosis. Lobular distribution, effect of increasing hepatic iron and response to phlebotomy. J Hepatol 1997; 26:584-92.[résumé]
(15)    George DK, Goldwurm S, MacDonald GA, Cowley LL, Walker NI, Ward PJ, Jazwinska EC, et al. Increased hepatic iron concentration in nonalcoholic steatohapatitis is associated with increased fibrosis. Gastroenterology 1998; 114:311-318. [résumé]
(16)    Younoussi ZM, Gramlich T, Bacon BR, Matteoni CA, Boparai N, O'Neill R, McCullough AJ. Hepatic iron and nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology 1999; 30:847-850. [résumé]