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C Brezault - F Goldwasser - Hôpital Cochin, Paris Réunion annuelle de
pathologie digestive de l'hôpital Cochin - Paris - 08 février 2002 Mis en ligne le 12 février 2002 par Bruno Bour MD Maîtres Toiles
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C Brezault - F Goldwasser - Hôpital Cochin, Paris Réunion annuelle de
pathologie digestive de l'hôpital Cochin - Paris - 08 février 2002 Mis en ligne le 12 février 2002 par Bruno Bour MD Maîtres Toiles
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L'arrivée au cours de la dernière décennie du CPT-11 et de l'oxaliplatine, deux médicaments cytotoxiques agissant indépendamment de la thymidylate synthase (TS) a bouleversé le pronostic et la prise en charge des patients atteints de cancer du colon (1). Le développement de stratégies médico-chirurgicales offensives a permis de tripler la survie médiane des patients métastatiques. Actuellement, le développement de molécules capables de bloquer sélectivement le récepteur de l'EGF (Epidermal Growth Factor) laisse espérer un nouveau gain en efficacité. Néanmoins, le cancer colique métastatique demeure le plus souvent mortel. Peut-on envisager des traitements sélectifs, "à la carte"? En quoi un traitement plus sélectif peut-il permettre d'être plus efficace ? La carcinogenèse colique est un des modèles multi-étapes de cancer les mieux connus. Plusieurs mécanismes moléculaires à la base du phénotype malin ont été identifiés. Leurs conséquences sur l'histoire naturelle de la maladie et sur la sensibilité aux agents cytotoxiques conventionnels commencent à être connues. Pour prédire l'effet anti-tumoral des principaux cytotoxiques actifs dans le cancer colique, il faut maîtriser les facteurs de variabilité pour l'accessibilité du médicament jusqu'à sa cible, connaître et pouvoir interpréter les variations d'expression et/ou d'activité de la cible moléculaire du médicament, connaître l'état fonctionnel des voies moléculaires impliquées en aval dans l'induction de l'apoptose.
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-Tandis que la pharmacocinétique de
l'oxaliplatine connaît peu de variabilité inter-individuelle, celles du 5-FU et du
CPT-11 sont plus complexes en raison de l'intervention de plusieurs étapes enzymatiques
dans l'activation et/ou l'inactivation du médicament.
-Les cibles moléculaires sont identifiées, TS pour le 5-FU, topoisomérase I pour le
CPT-11, directement l'ADN pour l'oxaliplatine. Le polymorphisme dans la région du
promoteur du gène de la TS est à l'origine de génotypes différents qui influencent
l'efficacité du 5-FU (2). L'effet des variations d'expression de TS ou
de topo I sur la cytotoxicité de ces médicaments est connu (3,4). D'autres cibles apparaissent intéressantes: récepteur de l'EGF,
synthèse ou récepteur du facteur angiogénique VEGF.
-les voies moléculaires impliquées dans la carcinogenèse colique sont également à la
base des effets cellulaires observés en réponse aux lésions potentiellement
cytotoxiques induites par la chimiothérapie. L'état fonctionnel de p53 influence la
sensibilité aux trois types d'attaques cytotoxiques. D'autres produits de gènes
impliqués dans la régulation du point de contrôle du cycle cellulaire (5)
et l'apoptose sont importants, tels que p21, l'équilibre du couple bcl-2/bax et ICE3. Les
déficiences de la réparation des misappariements de bases de l'ADN sont des anomalies
retrouvées dans certains cancers du colon compatibles avec une sensibilité conservée à
l'oxaliplatine (6). En revanche, des altérations de la réparation par
excision de nucléotides, augmentent la résistance à l'oxaliplatine comme en témoigne
l'étude de l'influence du polymorphisme du gène codant pour la protéine de Xeroderma
Pigmetosum du groupe D (XPD) ou l'effet de l'hyper-expression de ERCC1 (7).
Faut-il orienter le traitement médical du cancer du colon métastatique vers un traitement restreint aux molécules thérapeutiques sélectivement actives pour le phénotype tumoral initial? C'est peu probable ! Les modèles expérimentaux pré-cliniques et l'expérience acquise en clinique au cours des 50 dernières années sur un grand nombre de pathologies malignes se rejoignent pour montrer que les traitements les plus efficaces sont ceux qui permettent d'avoir une action la plus rapide possible sur la population tumorale la plus large possible (8,9). Le premier objectif du traitement médical en phase métastatique est de permettre une cytotoxicité sur le MAXIMUM de cellules malignes et non pas sur une sous-population donnée. Développer des associations à plus large spectre (5-FU+oxaliplatine+CPT-11 ou +anticorps anti-REGF,…) paraît la direction la plus souhaitable en première intention. C'est pour le traitement de la MALADIE RESIDUELLE que le phénotypage tumoral prend tout son sens dans la mesure où il s'agit alors de détruire une population restreinte de cellules malignes et qui a résisté au traitement initial.
La séquence thérapeutique à l'avenir pourrait donc être : 1-traitement de cytoréduction maximal (chimiothérapie à large spectre et chirurgie) 2-étude moléculaire de la maladie résiduelle 3-traitement secondaire adapté au phénotype des cellules résistantes.
Références
1-Goldwasser F, Cvitkovic E,
et Hérait P. New Combinations in colorectal cancer. In: Colorectal Cancer: a clinical
guide to therapy Eds: Bleiberg H, Kemeny N, Rougier P, and Wilke H. Martin Dunitz
Publisher. Chap 52: 531-551, Edition 2002 [pas de résumé]
2-Villafranca E, Okruzhnov Y, Dominguez MA, et coll. Polymorphisms of the
repeated sequences in the enhancer region of the thymidylate synthase gene promoter may
predict downstaging after preoperative chemoradiation in rectal cancer. J Clin Oncol 19:
1779-1786, 2001. [résumé]
3-Iqbal S, Lenz HJ. Determinants of prognosis and response to therapy in
colorectal cancer. Curr Oncol Rep 3(2): 102-108, 2001. [résumé]
4-Goldwasser F, Bae I, Valenti M, et coll. Topoisomerase I-related
parameters and camptothecin activity in the colon carcinoma cell lines from the NCI
anticancer screen. Cancer Res 55: 2116-2121, 1995. [résumé]
5-Goldwasser F, Shimizu T, Jackman J, et coll. Correlations between S- and
G2-phase arrest and the cytotoxicity of camptothecin in human colon carcinoma cells.
Cancer Res 56: 4430-4437, 1996. [résumé]
6-Zdraveski ZZ, Mello JA, Farinelli CK, et coll. MutS preferentially
recognizes cisplatin- over oxaliplatin- modified DNA. J Biol Chem 277(2): 1255-1260, 2002.
[résumé]
7-Park DJ, Stoehlmacher J, Zhang W, et coll. A Xeroderma Pigmentosum group
D protein predicts clinical outcome to platinum-based chemotherapy in patients with
advanced colorectal cancer. Cancer Res, 61(24): 54-8, 2001. [pas de résumé]
8-Norton L, Simon R. Tumor size, sensitivity to therapy and design of
treatment schedules. Cancer Treat Rep 61 : 1307-1317, 1977. [pas de résumé]
9-Goldie JH, Coldman AJ. Analyzing the patterns of treatment failure. J
Clin Oncol 4 : 825-826, 1986. [pas de résumé]
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