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Dépistage de l'hémochromatose
vers un dépistage systématique?

Ph Sogni - Hôpital Cochin, Paris

Réunion annuelle de pathologie digestive de l'hôpital Cochin - Paris - 08 février 2002
Organisateur Pr Stanislas Chaussade

Mis en ligne le 12 février 2002 par  Bruno Bour MD               Maîtres Toiles

 

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  L’hémochromatose est une maladie autosomale récessive caractérisée par une augmentation de l’absorption intestinale de fer et son accumulation dans le foie, le pancréas, le cœur, les articulations et les gonades notamment. Sans traitement, les 4 causes de surmortalité sont les complications de la cirrhose, le carcinome hépato-cellulaire, les complications du diabète et la cardiomyopathie. En 1996, le gène HFE a été cartographié sur le bras court du chromosome 6 et 2 variants allèliques (C282Y et H63D) ont été trouvés comme signifiquativement associés au phénotype hémochromatose. La combinaison C282Y/C282Y (homozygote C282Y) représente la combinaison la plus fréquemment retrouvée chez les malades atteints d’hémochromatose (75 à 100 % des malades). Actuellement, l’hémochromatose fait l’objet d’un dépistage ciblé individuel destiné soit à des patients symptomatiques avec des manifestations cliniques ou biologiques soit à des patients asymptomatiques dans le cadre d’une enquête familiale d’un patient atteint d’hémochromatose (tableau 1) [1]. Cependant, étant donné la fréquence et la gravité potentielle de l’hémochromatose ainsi que des possibilités de diagnostic génotypique et de traitement précoce, se pose la question de la mise en place d’un dépistage systématique généralisé de cette pathologie (tableau 2).

 

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1- Comment dépister ?

L’hémochromatose est longtemps asymptomatique. Il est donc important de pouvoir dépister cette maladie le plus précocément possible par des tests validés et réalisables en routine. Cependant, deux stratégies différentes peuvent être envisageables :

- Stratégie 1 : Le dépistage d’une surcharge en fer à un stade (si possible) asymptomatique et envisager son traitement. Ce dépistage ne peut être réalisé que par des tests biochimique et permet de dépister les sujets à un stade « maladie ». Le diagnostic spécifique de l’hémochromatose restant à faire par le génotypage et/ou la ponction biopsie hépatique et/ou la mesure du stock de fer par les saignées.
- Stratégie 2 : Le dépistage d’une prédisposition génétique pour l’hémochromatose qui nécessite l’utilisation de tests génétiques puis, la mise en place d’une surveillance
biologique régulière pour diagnostiquer la constitution de la surcharge en fer puis traiter précocément cette surcharge. Cette stratégie implique que certains patients ayant la prédisposition génétique mais qui n’exprimeront pas la maladie seront suivis « à tort », alors que d’autres patients ayant une surcharge en fer d’une autre origine seront « exclus » du dépistage systématique.

En fait le choix de l’une de ces stratégies repose sur la réponse à certaines questions qui sont inter-dépendantes :

·    L’âge auquel le dépistage doit être fait et la population à cibler.
·    La valeur prédictive positive et négative des tests biochimiques ou génétiques utilisés.
·    Le but du dépistage qui peut être la prévention soit d’une surcharge en fer, soit des complications de cette surcharge en fer, soit d’une surmortalité due à ces complications.
·    La définition des critères biochimiques d’une surcharge en fer, ses modalités de surveillance et le seuil de traitement chez des patients asymptomatiques.
·    La fréquence estimée de la pathologie au sein de la population générale.

2- Quels tests de dépistage ?

Les deux types de tests pouvant être envisagés, bien que ne répondant pas à la même question, sont soit des tests biochimiques soit des tests génétiques. En effet les tests biochimiques mettent en évidence une surcharge en fer qu’elle qu’en soit la cause alors que les tests génétiques mettent en évidence une prédisposition génétique à la maladie.

a- Tests biochimiques
La saturation de la transferrine est un examen simple qui est le meilleur test de dépistage biochimique chez le patient homozygote. Au-delà de 45 %, le diagnostic d’hémochromatose doit être évoqué. Cependant, la valeur seuil de ce test pour un dépistage systématique est discuté dans les études, allant de 45 % à 70 %, notamment en fonction de la population étudiée. En effet, ce test va perdre de sa sensibilité chez l’adulte jeune et notamment chez la femme jeune en période d’activité génitale avec une perte physiologique menstruelle de fer. Par ailleurs, la positivité de ce test signifie un certain degré de surcharge en fer et donc éventuellement déjà la présence de complications organiques. De plus, rapidement chez le patient atteint d’hémochromatose, la saturation de la transferrine va être proche de 100 % et ne permettra pas d’apprécier la surcharge en fer qui est alors mieux appréhendée par la ferritinémie. Enfin, en dehors de l’hémochromatose, la saturation de la transferrine ou la ferritinémie peuvent être élevées en cas d’hépatopathies aiguës ou chroniques, notamment alcooliques.

b- Tests génétiques
Deux mutations principales ont été décrites comme associées à l’hémochromatose. La mutation C282Y correspond au remplacement d’une guanine par une adénine en position 845 sur le gène HFE correspondant à une substitution d’une cystéine par une tyrosine sur la protéine HFE en position 282. La mutation H63D correspond, quant à elle, au remplacement d’une cytosine par une guanine en position 187 sur le gène correspondant à une substitution d’une histidine par un aspartate sur la protéine en position 63. Trois génotypes (C282Y/C282Y, C282Y/H63D, H63D/H63D) couvrent la très grande majorité des cas d’hémochromatose en France (environ 85 %, 5 % et 5 % respectivement). Ils ne permettent pas d’expliquer toutes les formes d’hémochromatose. En effet, d’autres mutation du gène HFE pourraient être également responsables d’hémochromatose, notamment de formes mineures pour la mutation S65C. Par ailleurs d’autres formes d’hémochromatose, comme l’hémochromatose juvénile ou l’hémochromatose africaine ne semblent pas liées à des mutations HFE. Ces tests génétiques permettent un dépistage au stade asymptomatique. Cependant, leur valeur prédictive positive dépend de la pénétrance de la maladie. Comme tout test génétique, ils sont soumis à une réglementation spécifique et à un consentement éclairé et signé de la personne si elle est majeure ou de la personne détenant l’autorité parentale si elle est est mineure.

3- Pourquoi dépister ?

La justification d’un dépistage d’une maladie génétique est d’autant plus aisée qu’il s’agit d’une maladie fréquente, grave, avec une pénétrance élevée et un traitement préventif efficace et facile à mettre en place.

a- Gravité potentielle de l’hémochromatose et efficacité du traitement (2, 3, 4, 5, 6)
La gravité de l’hémochromatose augmente avec l’importance de la surcharge en fer. De même, cette gravité est majorée chez les patients symptomatiques par rapport aux patients asymptomatiques. Il existe une surmortalité des patients atteints d’hémochromatose par rapport à la population de référence. Cette surmortalité est due à la fréquence plus élevée des complications de la cirrhose, au carcinome hépato-cellulaire et aux complications cardiaques. En revanche, le rôle des complications du diabète dans la surmortalité est discuté suivant les études. Enfin, parmi les co-variables, une consommation excessive d’alcool a été rapporté comme facteur indépendant de mortalité chez les patients atteints d’hémochromatose (4)
Aucune étude prospective contrôlée n’a été réalisée (et ne sera réalisée) comparant l’efficacité de saignées à l’absence de traitement. Cependant, l’efficacité du traitement a été démontré au moins dans 3 études (3, 4, 5)qui rapportent que si les saignées sont débutées avant le stade de cirrhose, la mortalité des patients atteints d’hémochromatose n’est pas différente de la population de référence.

b- Fréquence de l’expression phénotypique de la maladie (5, 6, 7, 8, 9)
L’expression phénotypique de l’hémochromatose est variable. Elle dépend bien évidemment de la présence de l’anomalie génétique mais également de l’âge, du sexe, des pertes et des apports de fer, de la consommation d’alcool ou d’éventuelles hépatopathies associées (virus B ou C). Les symptomes initiaux sont non spécifiques entrainant un diagnostic tradif d’hémochromatose. Dans les formes évoluées, il s’associe à des degrés divers cirrhose, carcinome hépato-cellulaire, hyperpigmentation, manifestations articulaires, diabète, hypogonadisme, hypopituitarisme, cardiomyopathie et fatigue importante. Parmi l’ensemble de ces organes, le foie est souvent le premier organe a être atteint. Cependant, la proportion de patients atteints de cirrhose au moment du diagnostic varie de 20 à 60 % en fonction des études et du biais de recrutement.
En présence de l’anomalie génétique, la pénétrance de la maladie peut être estimée de 50 à 70 % chez l’homme et de 40 à 50 % chez la femme (10).Le risque d’une surcharge en fer dépend également de l’anomalie génétique considérée (tableau 3) (11-12).

c- Fréquence de l’hémochromatose et des anomalies génétiques dans la population générale
A partir d’études essentiellement américaines et européennes (ou de populations d’origine européenne), la prévalence de l’hémochromatose est estimée entre 51 et 64 pour 10.000 (10).De même, à partir d’études européennes, la prévalence des homozygotes et hétérozygotes C282Y a été estimée à 0,4 et 9,2 % respectivement (10).Cependant, ces études sont le reflet essentiellement de population d’Europe du Nord et de l’Ouest. La prévalence semble plus faible en Europe du Sud (Italie) et sur le pourtour méditerranéen, notamment dans les populations maghrébines. Une étude réalisée dans le Sud de la France (Montpellier) a mis en évidence une fréquence plus faible des homozygotes C282Y et notamment cez les nouveau-nés dont les 4 grands-parents n’étaient pas d’origine européenne (tableau 4) (13).Pour connaître la prévalence exacte des anomalies génétiques dans la population française, il faudrait réaliser ce dépistage sur un échantillon représentatif de la population en fonction de l’origine des ascendants (2° degré ou plus).

4- Quand dépister et quelle population dépister ?

Trois périodes pourraient être envisagées pour un dépistage de masse.

a- Période néo-natale
Le dépistage à la période néo-natale ne peut se faire que par test génétique. Son organisation pourrait s’appuyer sur le système mis en place de manière systématique pour le test de Guthrie. La faisabilité des tests génétiques sur ce type de support a été démontrée (ref). le bénéfice d’un tel dépistage dépend des valeurs prédictives et négatives des tests. Les anomalies génétiques décrites (homozygotes C282Y, homozygotes H63D et double hétérozygotes) permettent d’expliquer environ 95 % des hémochromatoses en Europe de l’Ouest. L’expression phénotypique de la maladie est estimée à environ 50-70 % chez l’homme et 40-50 % chez la femme. Le problème non résolu d’un tel programme de dépistage est la protection de l’individu et l’absence de discrimination socio-professionnelle pour une maladie qui ne s’exprimerait 1 fois sur 2 et à partir de la 4° décade. Des difficultés pour contracter une assurance personnelle ont déjà été rapportés aux Etats-Unis. Il est clair, à l’heure actuelle qu’il n’existe pas de protection juridique adaptée pour de tels enfants et futurs adultes porteurs de ce type d’anomalie génétique.

b- Chez l’adulte jeune
Les modalités du dépistage chez l’adulte jeune sont superposables à celles du nouveau-né puisque les patients seraient toujours dans une phase de latence clinique. Les tests biochimiques manquant de sensibilité à cet âge notamment chez les femmes, les tests génétiques semblent le mieux adapté. La question éthique soulevée par la réalisation du test chez le nouveau-né reste posée, cependant s’adressant à des adultes dont certains auront déjà une surcharge en fer ou une surveillance régulière, elle pourrait sans doute recevoir une réponse, notamment juridique, plus appropriée. Enfin, en terme d’organisation, elle pourrait s’appuyer sur la mise en place des « journées-citoyens », se substituant à la conscription nationale et organisée pour les hommes et les femmes.

c- Chez l’adulte d’âge moyen
Les symptomes de l’hémochromatose apparaissent habituellement entre 40 et 60 ans chez l’homme et plus tardivement chez la femme. Il serait donc possible de dépister des patients asymptomatiques entre 30 et 40 ans par des tests biochimiques. Ces tests auraient probablement une sensibilité accrue par rapport à l’adulte plus jeune. Cependant, ce dépistage ne correspond à aucune organisation pré-établie du système de santé français et nécessiterait donc une mise en place « de novo ». De plus, certains patients asymptomatiques pourraient déjà avoir une atteinte organique infra-clinique, dont la fréquence est difficile à estimer.

Conclusion : vers quelle stratégie ?

A l’heure actuelle, il n’y a pas, notamment en France, de programme systématique de dépistage. Un rapport émis par l’ANAES en 1999 a jugé qu’il existait encore un trop grand nombre d’incertitudes pour le mettre en place. Cependant, des études de dépistage à une large échelle et déjà anciennes ont conclu à un bénéfice coût-efficacité d’un dépistage de masse. Par ailleurs, l’utilisation des tests génétiques développés depuis, a permis de simplifier la démarche diagnostique. Enfin, il est clairement établi qu’instaurer un traitement à un stade précoce de la maladie permet de prévenir les complications et la surmortalité due à l’hémochromatose.
Un certain nombre de questions médicales restent cependant en suspens. Il est évident également qu’un certain nombre de ces questions ne pourront plus avoir de réponse scientifiquement définitive. En effet, l’histoire naturelle de l’hémochromatose ne peut plus s’envisager sans traitement des formes cliniquement avancées et donc une amélioration du pronostic. Il est évident également qu’aucune étude ne pourra plus tester le traitement déplétif par rapport à l’absence de traitement. Se retrancher devant des questions qui ne peuvent être résolues ne permet pas de faire avancer le débat. De même, avancer l’absence de chiffre définitif concernant la pénétrance et la prévalence de la maladie, ainsi que la sensibilité et la spécificité des tests diagnostiques pour récuser un dépistage de masse de l’hémochromatose n’est pas médicalement recevable. En revanche les modalités et le choix entre les différentes stratégies en sont beaucoup plus difficile à élaborer.
En fait, le principal obstacle à la mise en place d’un dépistage de masse de l’hémochromatose n’est pas d’ordre explicitement médical mais plutot l’absence de cadre éthique précis et donc juridique (législatif ?) qui permettrait de réaliser un dépistage de masse en préservant les droits des individus.

Références
(1)    Robson, K.J., et al., Diagnosis and management of haemochromatosis since the discovery of the HFE gene : a european experience. British Journal of Haematology, 2000. 108: p. 31-39. [pas de résumé]
(2)    Niederau, C., et al., Survival and causes of death in cirrhotic and in noncirrhotic patients with primary hemochromatosis. New England Journal of Medicine, 1985. 313: p. 1256-1262. [résumé]
(3)    Adams, P.C., M. Speechley, and A.E. Kertesz, Long-term survival analysis in hereditary hemochromatosis. Gastroenterology, 1991. 101: p. 368-372. [résumé]
(4)    Fargion, S., et al., Survival and prognostic factors in 212 italian patients with genetic hemochromatosis. Hepatology, 1992. 15: p. 655-659. [résumé]
(5)    Niederau, C., et al., Long-term survival in patients with hereditary hemochromatosis. Gastroenterology, 1996. 110: p. 1107-1119. [résumé]
(6)    Moirand, R., et al., Clinical features of genetic hemochromatosis in women compared with men. Annals of Internal Medicine, 1997. 127: p. 105-110. [résumé]
(7)    Adams, P.C., A.E. Kertesz, and L.S. Valberg, Clinical presentation of hemochromatosis: a changing scene. American Journal of Medicine, 1991. 90(4): p. 445-9. [résumé]
(8)    Adams, P.C., et al., The relationship between iron overload, clinical symptoms, and age in 410 patients with genetic hemochromatosis. Hepatology, 1997. 25(1): p. 162-6. [résumé]
(9)    Bothwell, T.H. and A.P. MacPhail, Hereditary hemochromatosis: etiologic, pathologic, and clinical aspects. Seminars in Hematology, 1998. 35(1): p. 55-71. [résumé]
(10)    Hanson, E.H., G. Imperatore, and W. Burke, HFE gene and hereditary hemochromatosis: a HuGE review. Human Genome Epidemiology. American Journal of Epidemiology, 2001. 154(3): p. 193-206. [résumé]
(11)    Burke, W., G. Imperatore, and S.M. McDonnell, Contribution of different HFR genotypes to iron overload disease: a pooled analysis. Genetic Medicine, 2000. 2: p. 271-277. [pas de résumé]
(12)    Mura, C., O. Raguenes, and C. Ferec, HFE mutations analysis in 711 hemochromatosis probands: evidence for S65C implication in mild form of hemochromatosis. Blood, 1999. 93(8): p. 2502-5. [résumé]
(13)    Aguilar-Martinez, P., et al., Prevalence of HFE mutations in people from North Africa living in southern France. British Journal of Haematology, 2001. 114(4): p. 914-6. [résumé]
(14)    Wilson, J.M.G. and G. Junger, The principles and practice of screening for disease. World Health Organization, Geneva, 1968. [pas de résumé]

 

Tableau 1 : Dépistage actuel de l’hémochromatose

   

Patients symptomatiques(symptomes cliniques ou biologiques)    

 

Patients asymptomatiques

Circonstances de découverte  

Anomalies du bilan hépatique
Anomalies du bilan martial
Hépatopathie
Manifestations extra-hépatiques   

 

Enquête familiale de patients atteints d’hémochromatose
Mode de dépistage  

Surcharge en fer
Test génétique   

 

Test génétique
Recherche de complications          

Complications organiques

 

Surcharge en fer(si présente, recherche de complications organiques)
Traitement  

Curatif

 

Préventif

 

 

Tableau 2 : Critères OMS pour le dépistage systématique d’une maladie

Critères OMS
Représente un problème important de santé
Traitement accepté pour les personnes atteintes de la maladie
Facilités de diagnostic et de traitement
Reconnaissance possibles des formes latentes ou pauci-symptomatiques
Coût du cas diagnostiqué raisonnable
Applicable dans le système de santé en vigueur
Test efficace disponible
Test acceptable pour la population
Histoire naturelle de la maladie connue (notamment progression latence vers symptomes)
Accord sur les indications de traitement

D’après Wilson & Junger [14]

 

 

Tableau 3 : Risque de surcharge en fer en fonction des mutations constatées [11]

  Odds Ratio   Intervalle de confiance à 95 %
C282Y / C282Y         4383 [1374 - > 10000]
C282Y / H63D         32 [19 – 55]
H63D / H63D       6 [3 – 10]
C282Y / non muté         4* [3 – 6]

*présence de différence d’interprétation en fonction des études considérées

 

 

Tableau 4 : Fréquence des anomalies génétiques en fonction de l’origine des ascendants [13]

  n    Allèle C282Y     Homozygote C282Y
(extrapolation)
% [IC 95 %]
Total 1276 3,0 +/- 0,7 % 0,09 %[0,06 – 0,14]
Grands-parents européens (4)    849 3,9 +/- 0,9 %  0,15 %[0,09 – 0,23]
Grands-parents non européens 306 1,0 +/- 0,8 %  0,01[0,004 – 0,03]

Dépistage systématique chez des nouveau-nés du Sud de la France (Montpellier)

 

 

Tableau 5 : Comparatif de 3 programmes de dépistage systématique possible

   

Dépistage néo-natal

 

Dépistage chez l’adulte jeune Dépistage systématique chez l’adulte d’âge moyen
Stade évolutif  

Asymptomatique

 

Asymptomatique Pauci-symptomatique
Test de dépistage  

Test génétique

 

Test génétique Test biochimique
Organisation et intégration au système de santé français  

Facile
(idem test de Guthrie)  

 

Moyen
(« journée-citoyen »)
Difficile
Problème éthique (risque de discrimination sociale et professionnelle)  

Risque important

 

Risque moyen Risque faible

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