Incidence

L’incidence des hépatites sous traitement antirétroviral est mal définie car

1-les essais thérapeutiques excluent souvent certaines populations à risque, comme les toxicomanes, souvent co-infectés par le VHC,
2- les observations d’hépatites médicamenteuses ne sont pas rapportées à la population totale exposée.

Facteurs de risque

Les trithérapies associant 2 INTI et 1 IP sont plus hépatotoxiques que les bithérapies associant 2 INTI : 7.9 % versus 4.8 %/an (p=0.01) d’hépatotoxicité sévère dans l’étude française de Savès (2), et 3.3 % versus 2 % /mois (NS)(1).

Parmi les IP, plusieurs études montrent que le ritonavir (Norvir) est responsable d’un taux plus élevé d’hépatites cytolytiques que les autres IP : 6.3 %/mois versus 1 à 2 %/mois (S)(1), 4 % versus 1.3 à 2.8 % (3), 9/ 57 versus 3/60 patients (p=0.002)(4).

Un autre inhibiteur de la protéase, l’indinavir (Crixivan), pourrait être associé à une cholestase prolongée (bilirubine > 3N) : 5.2 % versus 2.2 % pour les autres antirétroviraux.

La co-infection virale C est associée à un risque plus élevé de développer une cytolyse > 5N, avec un OR à 7.1 (p=0.002) dans l’étude de Pilroth (3), un OR à 2.7 sous bithérapie et 3.2 sous trithérapie (avec un IP) dans l’étude de Savès (2).

Les autres facteurs de risque indépendants de cytolyse > 5N sont la présence de l’Ag HBS (OR=2.6) et un antécédent de cytolyse avant traitement (OR=14.8) pour les patients traités par 2 INTI. Chez les patients sous IP, on retrouve l’Ag HBS + (OR=3), l’antécédent de cytolyse (OR=2.3) et l’existence d’une cytolyse >50 UI/L à l’initiation du traitement (OR=3.2). Dans une autre étude, l’augmentation des lymphocytes T8 > 50/mm³ était associée à une plus grande hépatotoxicité (OR=3.6).

Les mécanismes par lesquels la co-infection virale C favorise l’hépatotoxicité des antirétroviraux ne sont pas connus. Plusieurs observations suggèrent que certains cas d’hépatite soient en rapport avec une restauration de l’immunité spécifique anti-VHC, induite par la trithérapie (5,6). Dans certains cas, l’hépatite est associée à une séroréversion chez des patients avec une virémie positive, mais une sérologie négative avant l’instauration du traitement.

Des réactions cytolytiques sont aussi décrites avec les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse. La névirapine (Viramune) peut être responsable d’hépatite sévère d’origine probablement immuno-allergique (7).

Toxicité mitochondriale

A coté la toxicité hépatique médicamenteuse " classique " des antirétroviraux, les INTI peuvent être responsables d’une stéatose hépatique aiguë associée à une acidose lactique en rapport avec une toxicité mitochondriale. Cette complication est rare mais grave, notamment en cas de diagnostic tardif.

Les INTI sont incorporés dans l’ADN et bloquent les différentes polymérases cellulaires. Le corollaire de l’effet thérapeutique obtenu par le blocage de la transcriptase inverse du VIH est l’inhibition de la polymérase g , indispensable à la réplication de l’ADN mitochondrial. Ces altérations mitochondriales sont responsables d’atteintes tissulaires diverses, d’incidence variable selon l’INTI (myopathie, cardiomyopathie, pancréatite, neuropathie, cytopénie, néphropathie).

Les symptômes sont peu spécifiques : asthénie, anorexie, nausées, vomissements, douleurs abdominales. L’examen clinique peut retrouver une hépatomégalie et dans les cas les plus graves des signes d’insuffisance hépato-cellulaire. La cytolyse est modérée (<10 N). Les lactates sont quelquefois très élevés (30 mmol/L). La stéatose peut être évoquée par l’imagerie (TDM/écho). L’examen histologique du foie montre une stéatose microvésiculaire, macrovésiculaire ou mixte (8, 9). Le délai d’apparition de cette complication est prolongé (5- 17 mois). L’incidence des formes sévères (50% de décès environ) a été évaluée à 1.3 cas/1000 patients par an (10) et celle des formes modérées à 20.9 cas/1000 patients par an (11).

Ce syndrome de stéatose aiguë-acidose lactique semble plus fréquemment observé sous stavudine (Zerit) (12).

En pratique

Il n’y a pas d’attitude définie et évaluée concernant la surveillance des patients sous trithérapie et la conduite à tenir lors de l’apparition d’anomalies du bilan hépatique. La surveillance biologique repose sur les transaminases, réalisées mensuellement en début de traitement. En cas de co-infections B ou C, de cytolyse à l’initiation du traitement, de traitement par Ritonavir, Viramune ou un médicament récemment mis sur le marché, une surveillance un peu plus étroite est à conseiller.

Une augmentation des transaminases à 2-3 N est tout à fait banale et ne conduit pas à un arrêt du traitement. En cas d’augmentation confirmée des transaminases au-delà de 5 ou 10 N chez les patients non co-infectés, l’arrêt de toute la trithérapie ou de l’un des médicaments, en priorité l’IP, doit être décidé en fonction de la chronologie de l’introduction de ces médicaments. Après le retour à la normale des transaminases, l’introduction d’un autre antiprotéase ou d’un inhibiteur non nucléosidique peut être réalisée. Chez les patients co-infectés, la situation est plus compliquée puisqu’il peut s’agir d’une hépatite médicamenteuse ou d’une cytolyse en rapport avec une restauration de l’immunité anti-VHC. Dans ce dernier cas, le phénomène risque de récidiver avec toute thérapie antivirale efficace. Cette cytolyse peut s’améliorer après plusieurs semaines. Dans cette situation, une surveillance biologique attentive (transaminases, TP) est nécessaire et la biopsie hépatique doit être discutée, même si celle-ci n’apporte le plus souvent pas d’argument formel pour une atteint médicamenteuse.

Le point important concernant le syndrome de stéatose aiguë-acidose lactique sous INTI est d’évoquer le diagnostic devant des symptômes si peu spécifiques qu’une asthénie, des nausées ou un amaigrissement. En cas d’élévation inexpliquée des lactates, le traitement par INTI doit être immédiatement interrompu, même en l’absence d’acidose. Il n’existe pas de traitement spécifique mais certaines observations suggèrent que l’administration de cofacteurs de la chaîne respiratoire mitochondriale comme la thiamine (B1) ou la riboflavine (B2) puisse corriger rapidement l’acidose (13,14).

Références

1 - Sulkowski M, Thomas D, Chaisson R, Moore R. Hepatotoxicity associated with antiretroviral therapy in adults infected with human immunodeficiency virus and the role of hepatitis C or B virus infection. JAMA 2000; 283: 74-80. [Abstract Medline Pubmed]

2 - Savès M, Vandentorren S, Daucourt V, Marimoutou C et al. Severe hepatic cytolysis : incidence and risk factors in patients treated by antiretroviral combinations Aquitaine cohort, France, 1996-1998. AIDS; 13: F115-F121.

3 – Bonfanti P, Valsecchi L, Parazzini F, Carradori S et al. Incidence of adverse reactions in HIV patients treated with protease inhibitors: a cohort study. AIDS 2000; 14: 2369-245. [Abstract Medline Pubmed]

4 - Piroth L, Grappin M, Waldner A, Sgro C, Duong M et al. Les arrêts pour intolérance des traitements par inhibiteurs de la protéase du VIH-1. Presse Med 1999 ; 28 : 381-387. [Abstract Medline Pubmed]

5 – Zylberberg H, Pialoux G, Carnot F, Landau A et al. Rapidly evolving hepatitis C virus – related cirrhosis in a human immunodeficiency virus- infectede patient receiving triple antiretroviral therapy. Clin Infect Dis 1998; 27: 1255-1258. [Abstract Medline Pubmed]

6 – John M, Flexman J, French M. Hepatitis C virus-associated hepatitis following treatment of HIV-infected patients with HIV protease inhibitors: an immune restoration disease ?. AIDS 1998; 12: 2289-2293. [Abstract Medline Pubmed]

7 – Cattelan AM, Erne E, Salatino A, Trevenzoli M et al. Severe hepatic failure related to nevirapine treatment. Clin Infect Dis 1999; 29: 455-456. [No Abstract available on Medline Pubmed]

8 – Sundar K, Suarez M, Banogon P, Shapiro J. Zidovudine-induced fatal lactic acidosis and hepatic failure in patients with acquired immunodeficiency syndrome: report of two patients and review of the literature. Crit Care Med 1997; 25 : 1425-1430. [Review. No Abstract Medline Pubmed]

9 – Miller K, Cameron M, Wood L, Dalakas M et al. Lactic acidosis and hepatic steatosis associated with use of stavudine: report of four cases. Ann Intern Med 2000; 133: 192-196. [Abstract annals of Internal Medicine - Full-Text en format pdf]

10 – Fortgang I, Belitsos P, Chaisson R, Moore R. Hepatomegaly and steatosis in HIV-infected patients receiving nucleoside analog antiretroviral therapy. Am J Gastroenterol 1995; 90: 1433-1436. [Abstract Medline Pubmed]

11 – Lonergan T, Behling C, Pfander H, Hassanein T et al. Hyperlactatemia and hepatic abnormalities in 10 human immunodeficiency virus-infected patients receiving nucleoside analogue combination regimens. Clin Infect Dis 2000; 31: 162-166. [Abstract Medline Pubmed]

12 – Carr A, Miller J, Law M, Cooper D. A syndrome of lipoatrophy, lactic academia and liver dysfunction associated with HIV nucleoside analogue therapy : contribution to protease inhibitor-related lipodystrophy syndrome. AIDS 2000; 14: F25-F32.

13 – Schramm C, Wanitschke R, Galle P. Thiamine for the treatment of nucleoside analogue-induced severe lactic acidosis. Eur J Anasthesiol 1999; 16: 733-735.