2-Pharmacologie

L’accrochage d’une molécule de polyéthylène-glycol (PEG) à une protéine est une méthode pharmacologique connue pour diminuer la clearance et l’immunogénéicité de cette protéine. Cette méthode permet donc une administration moins fréquente du principe actif en évitant les pics de concentration lors des administrations répétées. Cependant un équilibre doit être trouvé entre la clearance (et donc le poids moléculaire de la molécule de PEG) et l’efficacité de la molécule finale. Deux types d’interféron pégylé sont disponibles (ou vont être disponibles) sur le marché français, développées par les laboratoires Schering-Plough et Roche. Le laboratoire Schering-Plough a développé le Viraféron-PEG* correspondant à une molécule d’interféron alpha2b fixée à une molécule linéaire de PEG de 12 kDa. Le rythme d’administration est de 1 injection sous-cutanée 1 fois par semaine et les formulations unitaires proposées par le laboratoire sont de 50 ; 80 ; 100 ; 120 et 150 µg. Le laboratoire Roche a développé le Pégasys* correspondant à une molécule d’interféron alpha2a fixée à une molécule ramifiée de PEG de 40 kDa. Le rythme d’administration est également de 1 injection sous-cutanée 1 fois par semaine et la formulation unitaire proposée par le laboratoire est de 180 µg. Contrairement à ce qui était constaté pour l’interféron alpha2, ces deux PEG-interféron ont donc des formulations différentes et des doses optimum différentes. Ces deux produits pourraient avoir également théoriquement une efficacité différente. Actuellement seul l’AMM pour le Viraféron-PEG* en monothérapie chez les patients ne pouvant pas recevoir de bithérapie est possible en France. Le Viraféron-PEG* est disponible pour l’instant uniquement en pharmacie hospitalière. Un surcoût sera probablement demandé pour le PEG-interféron (tableau 1).

3-Etudes cliniques

a) PEG-interféron en monothérapie

Les études dose-réponse pour le PEG-interféron alpha 2b ont montré qu’il existait une efficacité virologique croissante pour les doses de 0,5 ; 1,0 et 1,5 µg/kg/semaine (Trépo EASL, Glue Hepatology). La différence entre les doses de 1,0 et 1,5 µg/kg/semaine semble surtout nette pour les patients avec génotype non-1 et charge virale faible (Trépo EASL). Pour le PEG-interféron alpha2a, les résultats virologiques pour des doses croissantes de 45 ; 90 ; 180 et 270 µg/semaine montrent une efficacité optimum dès la dose de 180 µg/semaine (Reddy Hepatology). Cependant pour le sous-groupe des patients ayant un génotype non-1, il pourrait exister une supériorité de la dose de 270 µg/semaine.

Les facteurs pronostiques indépendants de réponse virologique prolongée sont comparables à ceux déjà connus pour l’interféron alpha ou la bithérapie. Le génotype (1 ou non-1) représente le principal facteur pronostique (Zeuzem N Engl J Med et tableau 2). Une étude a inclus 271 patients avec une fibrose extensive (F3) ou cirrhose compensée (F4) (Heathcote N Engl J Med). Dans ces condition, le PEG-interféron alpha2a à la dose de 180 µg/sem pendant 12 mois a entrainé 30 % de réponse virologique prolongée. Cependant, en additionnant les facteurs péjoratifs (fibrose, génotype 1 et charge virale élevée), le taux de réponse virologique prolongée tombe à 10 %.

Aux doses optimum, le PEG-interféron alpha2a ou 2b montre une réponse complète prolongée à la fois virologique et biochimique environ 2 fois plus fréquente que pour l’interféron alpha de référence. Cette efficacité supérieure se fait par diminution importante des patients non-répondeurs et une augmentation des patients répondeurs-rechuteurs et des patients répondeurs à long terme (Zeuzem N Engl J Med, Trépo EASL).  

b) PEG-interféron associé à la ribavirine

Seulement 2 études avec des effectifs importants ont été publiées utilisant le PEG-interféron alpha2b : une étude pharmacocinétique (Glue Hepatology) et une étude thérapeutique (Manns AASLD).

L’étude associant le PEG-interféron alpha 2b et la ribavirine a montré qu’il existait une efficacité virologique croissante pour les doses de 0,5 ; 1,0 et 1,5 µg/kg/semaine (Glue Hepatology). Pour chaque dose, il existe une supériorité de la bithérapie par rapport à la monothérapie. Cependant, le gain en terme de réponse virologique prolongée de la bithérapie PEG (60 %) par rapport à la monothérapie PEG (42 %) aux doses optimales est plus faible que ce qui a été rapporté pour la bithérapie classique (environ 45 %) contre la monothérapie par interféron standart (environ 12 %). Enfin, la co-administration de ribavirine ne modifie la pharmacocinétique du PEG-interféron (Glue Hepatology).

L’étude clinique (Manns AASLD) a comparé l’interféron alpha2b (3 M x 3/semaine) + ribavirine (1000 ou 1200 mg/j) pendant 48 semaines au PEG-interféron alpha2b (1,5 µg/kg/semaine pendant 4 semaines puis 0,5 µg/kg/semaine pendant 44 semaines) + ribavirine (1000 ou 1200 mg/j) au PEG-interféron alpha2b (1,5 µg/kg/semaine) + ribavirine (800 mg/j) pendant 48 semaines (tableau 3). La réponse virologique prolongée dans le dernier groupe était supérieure (54 %) à celle des 2 autres groupes (47 % et 47 %). Dans le sous-groupe des patients avec génotype 1 la différence reste significative (42 % ; 34 % ; 33 %), alors que les résultats ne sont pas différents pour les génotypes non-1 (82 % ; 80 % ; 79 %). Cependant, dans le groupe avec la dose la plus élevée de PEG-interféron, la dose de ribavirine était plus faible que dans les 2 autres groupes. Ce choix a pu pénalisé les résultats. En effet, on pourrait estimer la dose optimale de ribavirine variant de 800 mg/j (poids < 65 kg), 1000 mg/j (65 à 85 kg) à 1200 mg/j (> 85 kg).

4-Effets secondaires

Les mêmes effets secondaires sont constatés sous interféron standart et sous PEG-interféron. Les effets secondaires sont également identiques en fréquence, à l’exception peut-être des réactions au point d’injection (Glue Hepatology, Reddy Hepatology). De même, dans les études thérapeutiques en monothérapie ou en bithérapie, les arrêts de traitements et les diminutions de dose ne sont pas différents dans les groupes PEG-interféron et interféron standart.

5-Conclusions et perspectives thérapeutiques

Le traitement par PEG-interféron représente un progrès thérapeutique permettant de passer de 3 injections par semaine à 1 injection par semaine, pour une tolérance non différente. Cependant le gain thérapeutique de la bithérapie PEG pour les malades jamais traités est relativement faible, et non significatif pour les génotypes non-1 (Manns AASLD). Malheureusement, le choix d’une dose non optimale de ribavirine, ne permet pas d’avoir une idée définitive à l’heure actuelle de l’efficacité et des effets secondaires de la bithérapie PEG.

Le gain pour les sous-groupes difficiles comme les patients non-répondeurs reste à démontrer par des études controlées. A l’évidence, le PEG-interféron ne représente pas une révolution dans le traitement des hépatites C, mais un progrès démontré en monothérapie et probable pour la bithérapie PEG des patients naïfs.

Références

Manns et al. PEG-interferon alpha2b plus ribavirin compared to interferon alpha2b plus ribavirin for the treatment of chronic hepatitis C: 24 week treatment analysis of a multicenter, multinational phase III randomized controlled trial. Hepatology 2000 ; 32 : 297A (abstract AASLD).

Trépo et al. Pegylated interferon alpha2b (PEG-intron) monotherapy is superior to interferon alpha2b (Inton A) for the treatment of chronic hepatitis C. J Hepatol 2000; 32 (S2):29 (abstract EASL).

Zeuzem et al. PEG-interferon alpha2a in patients with chronic hepatitis C. N Engl J Med 2000; 343: 1666-1672. [Abstract NEJM]

Heathcote et al. PEG-interferon alpha2a in patients with chronic hepatitis C and cirrhosis. N Engl J Med 2000; 343: 1673-1679. [Abstract NEJM]

Reddy et al. Efficacy and safety of pegylated (40-kd) interferon alpha2a compared with interferon alpha2a in noncirrhotic patients with chronic hepatitis C. Hepatology 2001; 33: 433-438. [Abstract Medline PubMed]

Glue et al. A dose-ranging study of pegylated interferon alpha2b and ribavirin in chronic hepatitid C. Hepatology 2000; 32: 647-653. [Abstract Medline PubMed]

Tableau 1 : Prix estimés (en fonction de l’AMM PEG-viraféron)

•Prix unitaires :

IFN 3 MUI = 111 frs

PEG IFN 50 µg = 1000 frs

Rebétol® gélule 200 mg = 30 frs

•Traitement et posologie de référence (AMM) :

IFN + ribavirine : 1336 frs + 5400 frs soit = 6736 frs / mois

•Traitement par Viraféron PEG seul (1µg/kg)

Pour 50 kg = 1000 frs / injection soit 4000 frs / mois

Pour 70 Kg = 1600 frs /injection soit 6400 frs /mois

•Traitement estimé (hors AMM) par IFN PEG 1,5 µg/kg/sem + Riba 800 mg/j

Pour 70 kg : coût total mensuel de 11600 frs

Pour Riba 1000 mg/j : coût mensuel + 900 frs.

Tableau 2 : Facteurs pronostiques indépendants de réponse complète prolongée au PEG-interféron alpha2a en monothérapie (Zeuzem N Engl J Med)