Pathogénie et mécanismes du CCR.

La pathogénie du CCR compliquant les MICI n’est pas encore clairement élucidée, mais plusieurs points la différencient du CCR sporadique (6) : l’âge de survenue est plus jeune en cas de MICI (40-50 ans vs. 60 ans) ; la dysplasie dans la RCH, précédée par une longue période d’inflammation muqueuse, est parfois retrouvée à distance du cancer, alors que dans le CCR sporadique, la dysplasie est généralement associée à un polype sans inflammation; les mutations Ki-ras sont moins fréquentes dans la RCH et semblent être tardives dans la genèse du CCR; la perte du caractère hétérozygote du gène p53 est plus précoce dans les cancers associés aux MICI ; dans la RCH la muqueuse non dysplasique contient souvent du DNA aneuploïde et parfois des clones avec perte d’heterozygotie du gène p53, alors que dans le CCR sporadique, les anomalies du locus p53 sont absentes dans la muqueuse non dysplasique. L’aspect macroscopique du CCR sur MICI peut être polypoïde, nodulaire, ulcéré ou plan. Il s’agit généralement d’un adénocarcinome, cependant des cancers peu différenciés, anaplasiques ou des carcinomes mucineux sont plus fréquents dans les MICI que dans les CCR sporadiques. Il en est de même pour la fréquence plus importante de tumeurs synchrones dans les MICI.

Dysplasie et surveillance endoscopique.

Dans les MICI, le CCR est précédé de dysplasie et survient généralement sur les segments atteints par l’inflammation. Le diagnostic de dysplasie peut être difficile et nécessite la confirmation par un anatomo-pathologiste expérimenté. Les patients souffrant de MICI ont le même risque de polypes adénomateux que la population générale et le traitement doit en être le même. Certaines RCH peuvent présenter une dysplasie associée à des lésions ou masses non adénomateuses (DALM) à fort risque de CCR invasif sous jacent (7) ; un sous-groupe de meilleur pronostic a été récemment individualisé : l’aspect endoscopique et histologique est proche des polyadénomes (adenoma-like DALM) et le traitement par polypectomie endoscopique bénéfique (8).

L’association dysplasie-cancer au cours des MICI et la valeur prédictive de la dysplasie ont fait proposer des programmes de surveillance endoscopique dans la RCH et dans la maladie de Crohn colique. Cependant, la fréquence des endoscopies et les modalités des biopsies sont discutées. En pratique, le dépistage doit débuter après 8 ans de pancolite ou 15 ans de colite gauche. Les coloscopies sont répétées tous les 1 à 3 ans avec 4 biopsies tous les 10 cm (recommandations de l’AGA et de l’ASGE). L’indication de colectomie totale selon le grade de la dysplasie est variable selon les pays (USA, France, Danemark..) et l’efficacité du dépistage de la dysplasie n’a pas été démontrée dans la réduction de l’incidence du CCR au cours des MICI (9). Néanmoins, un bénéfice dans la réduction de la mortalité du CCR est probable chez les patients compliants à la surveillance endoscopique et acceptant la colectomie prophylactique en cas de dysplasie (10,11).

Effet protecteur du 5 ASA.

Plusieurs études ont montré une diminution du risque d’adénome et de cancer recto-colique chez des patients consommant des AINS et/ou de l’aspirine au long cours. Cependant l’usage de l’aspirine et des AINS est limité chez les patients souffrant de MICI en raison du risque hémorragique et d’iléite. L’acide 5 amino-salicylique (5 ASA ) est un traitement anti-inflammatoire d’usage commun dans les MICI ; sa tolérance est le plus souvent bonne. Les traitements contenant du 5 ASA sont généralement conçus pour une absorption systémique minimale et une délivrance maximale locale du 5 ASA au niveau de la muqueuse digestive. Ces différentes qualités du 5 ASA en font un bon candidat pour la chémoprévention du CCR ; son efficacité a été suggérée par des études cas-témoins et des études expérimentales chez l’animal et chez l’homme.

Etudes cas-témoins

Dans une cohorte de 3112 patients ayant une RCH, Pinczowski et coll. ont comparé 102 patients ayant un CCR à 196 sans cancer : un traitement par salazopyrine de plus de 3 mois était associé à un effet protecteur significatif indépendant de l’activité de la MICI (12). Dans une étude rétrospective portant sur 175 RCH diagnostiquées entre 1972 et 1981, Moody et coll. ont montré que des patients compliants à un traitement par salazopyrine au long cours avaient un risque de CCR significativement inférieur à celui des patients non compliants (5/152 : 3% vs. 5/16 : 31%) (13). Récemment, Eaden et coll. ont apparié 102 patients ayant un CCR sur RCH à des sujets contrôles. L’analyse rétrospective des facteurs de risque montrait que des traitements réguliers par les 5 ASA diminuaient significativement le risque de CCR de 75 % et que lorsqu’elle était ajustée sur les autres variables la prise de mesalazine diminuait le risque de 81 % (5). Une histoire familiale de CCR sporadique était un facteur de risque indépendant de CCR multipliant le risque par 5 au cours de la RCH. La protection par les 5ASA était d’autant plus importante que la prise était régulière et que la dose de mesalazine était > 1,2 g/jour ; le bénéfice d’un traitement par salazopyrine n’existait qu’au delà de 2g/jour.

Etudes expérimentales chez l’animal et chez l’homme.

Des données expérimentales chez l’animal et chez l’homme suggèrent un effet sur l’apoptose et la prolifération cellulaire contribuant à la protection contre le CCR.

Brown et coll. ont montré que la mesalazine induisait une apoptose et inhibait la prolifération cellulaire de cryptes aberrantes et de tumeurs coliques chez l’animal (14). Mac Gregor et coll. ont montré les mêmes effets du 5 ASA sur des lignées cellulaires de CCR (15), alors que Ritland et coll. avaient des resultats négatifs (16). Ces 2 études étaient réalisées sur le même modèle animal de polypose (souris Min) ne correspondant pas aux cancers sur MICI.

Dans une étude pilote, Bus et coll. ont traité 10 patients ayant un CCR par des lavements de mesalazine pendant 14 jours. Des biopsies pratiquées avant et après traitement en tissu normal et tumoral, montrait des scores d’apoptose significativement augmentés dans les prélèvements tumoraux et inchangés en tissu normal (17). Reinacher et coll. ont traité par mesalazine 17 patients après polypectomie endoscopique (> 5mm) (18). Des biopsies en muqueuse saine avant et après traitement (J1 et J3) étaient comparées à 4 sujets contrôles non traités. L’augmentation de l’index d’apoptose et la diminution de la prolifération cellulaire étaient significatifs après traitement par mesalazine.

Mécanismes.

L’action du 5 ASA au niveau cellulaire pourrait résulter de l’inhibition de la COX2 mais aussi de mécanismes non liés aux COX. Des modifications du cycle cellulaire, notamment le blocage en G0, et des modifications de l’expression des protéines régulatrices du cycle cellulaire ainsi que d’autres mécanismes sont évoqués. L’action anti-tumorale du 5 ASA pourrait passer par plusieurs voies aboutissant à une augmentation de l’apoptose et à un contrôle du cycle cellulaire.

Conclusion et perspectives.

Un effet protecteur anti-tumoral du 5 ASA est probable mais des preuves solides manquent encore. La mise en place d’études prospectives est difficile, le bénéfice à démontrer (prévention de la dysplasie et/ou du cancer par le 5 ASA) nécessitant de nombreuses années de suivi. Des arguments supplémentaires pourraient être apportés par des études multicentriques portant sur un grand nombre de patients, éventuellement ciblées sur des patients à plus fort risque de CCR : âge jeûne au diagnostic, pancolite, longue durée d’évolution sans colectomie, cholangite sclérosante et histoire familiale de CCR.

Références

1- Devroede et al. Cancer risk and life expectancy of children with ulcerative colitis. N Engl J Med 1971 ; 285 : 17-21. [No abstract available on Medline PubMed]

2- Ekbom et al.Ulcerative colitis and colorectal cancer. A population-based study. New Engl J Med 1990; 323: 1228-33.[Abstract Medline PubMed]

3- Langholtz et al. Colorectal cancer risk and mortality in patients with ulcerative colitis. Gastroenterology 1992; 103:1444-51.[Abstract Medline PubMed]

4- Eaden et al. The true risk of colorectal cancer in ulcerative colitis: a meatanalysis. Gut 1999; 44(suppl 1):T163 (abstract). [No abstract available on Medline PubMed]

5- Eaden et al. Colorectal cancer prevention in ulcerative colitis: a case control study Aliment Pharmacol Ther 2000; 14: 145-53. [Abstract Medline PubMed]

6- Itzkowitz et al. Colon carcinogenesis in IBD. Inflamm Bowel Dis 1995 ;1 :142 [No Abstract available on Medline PubMed]

7- Blackstone et al. Dysplasia-associated lesion or mass (DALM) detected by colonoscopy in long standing ulcerative colitis:an indication for colectomy. Gastroenterology 1981;80:366-74. [Abstract Medline PubMed]

8- Engelsgjerd et al. Polypectomy may be adequate treatment for adenoma-like dysplastic lesions in chronic ulcerative colitis. Gastroenterology 1999; 117: 1288-94. [Abstract Medline PubMed]

9- Delco et al. A decision analysis of surveillance for colorectal cancer in ulcerative colitis. Gut 2000; 46: 500-6. [Abstract Medline PubMed]

10- Choi et al. Colonoscopic surveillance reduces mortality from colorectal cancer in ulcerative colitis. Gastroenterology 1993; 105: 418-24. [Abstract Medline PubMed]

11- Karlen et al. Is colonoscopy surveillance reduces mortality from colorectal cancer in ulcerative colitis? A population based case control study. Gut 1998; 42:711-4. [Abstract Medline PubMed]

12- Pinczowski et al. Risk factors for colorectal cancer in patients with ulcerative colitis: a case control study. Gastroenterology 1994; 107: 117-20. [Abstract Medline PubMed]

13- Moody et al. Long term therapy with sulphasalazine protects against colorectal cancer in ulcerative colitis: a retrospective study of colorectal cancer risk and compliance with treatment in Leicestershire. Eur J Gastroenterol Hepatol 1996; 8: 1179-83. [Abstract Medline PubMed]

14- Brown et al. 5-aminosalicylic acid and olsalazine inhibit tumor growth in a rodent model of colorectal cancer. Dig Dis Sci 2000; 45:1578-84. [Abstract Medline PubMed]

15- Mac Gregor et al. Chemoprevention of colon cancer carcinogenesis by balsalazide: inhibition of azoxymethane-induced aberrant crypt formation in the rat colon and intestinal tumor formation in the B6-Min/+mouse. Int J Oncol 2000; 17:173-9. [Abstract Medline PubMed]

16- Ritland et al. Evaluation of 5-ASA for cancer chemoprevention: lack of efficacy against nascent adenomatous polyps in the Apc Min mouse. Clin Cancer Res 1999; 5:855-63. [Abstract Medline PubMed]

17- Bus et al. Mesalazine-induced apoptosis of colorectal cancer: on the verge of a new chemopreventive era? Aliment Pharmacol Ther 1999; 13: 1397-402.

18- Reinacher-Schick et al. Mesalazine changes apoptosis and proliferation in normal mucosa of patients with sporadic polyps of the large bowel. Endoscopy 2000; 32: 245-54. [Abstract Medline PubMed]