Chimiothérapie du cancer du pancréas exocrine.

Chimiothérapie du cancer du pancréas exocrine.
Catherine Brezault - Service d'hépatogastroentérologie - Hôpital Cochin - Paris
Réunion annuelle de Pathologie Digestive de l'Hôpital Cochin Vendredi 4 Février 2000

Mise enligne le 16 Février 2000 par Bruno Bour MD Maîtres Toiles

En France, l'incidence du cancer du pancréas est estimée à 2700 nouveaux cas par an (1). Ce chiffre place ce cancer au 4ème rang de fréquence des cancers digestifs (derrière les cancers du colon, de l'estomac et de l'oesophage). Par ailleurs, le cancer du pancréas a été responsable de 2650 décès en France au cours de l'année 1990 (2). Ces deux chiffres mis en parallèle, soulignent la gravité de cette affection. En effet, le seul traitement potentiellement curatif est la chirurgie, or au moment du diagnostic, seuls 10 à 20% des tumeurs sont résécables ne permettant aux patients opérés qu'une survie de l'ordre de 10% à 5 ans (3). Et tous stades confondus, seulement 2% des patients des patients sont vivants 5 ans après le diagnostic.
Devant un pronostic aussi péjoratif, longtemps deux attitudes s'opposaient : l'emploi de chimiothérapies "agressives" et souvent toxiques réservées à des patients à l'état général encore conservé ou l'abstention thérapeutique, attitude plus couramment répandue. Actuellement, la place de la chimiothérapie. dans ce cancer réputé chimio-résistant est prouvée et les essais pour apprécier la place de nouvelles molécules ou l'association de la chimiothérapie avec la radiothérapie sont nombreux.

La chimiothérapie seule

1- au stade palliatif
2- au stade adjuvant

L'hormonothérapie

La radiothérapie seule

L'association radiothérapie et chimiothérapie

1- en situation palliative
2- en situation adjuvante
3- en situation néo-adjuvante

Conclusion

Bibliographie

Dans les "SOR" ( Standards. Options et Recommandations) de la Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer (FNCLCC) concernant le cancer du pancréas parus récemment, les experts n'admettent qu'un seul "standard" dans la chimiothérapie du cancer du pancréas : l'administration d'une chimiothérapie à base de 5 Fluoro-Uracile (5FU) pour le traitement des cancers du pancréas métastatiques chez les patients en bon état général et incitent vivement l'inclusion des patients dans des protocoles pour les autres situations (5).
En effet. il est actuellement incontestable que la chimiothérapie augmente la survie et la qualité de vie des patients atteint de cancer du pancréas au stade métastatique ou localement avancé. Avant 1990. un seul essai randomisé comparant une polychimiothérapie aux soins palliatifs seuls avait montré sur 40 patients un bénéfice de survie de 44 semaines dans le groupe traité par rapport à 9 semaines dans le groupe contrôle (6). Mais il existait un biais de sélection en faveur du bras traité et la polychimiothérapie (5 FU, méthotrexate, vincristine, cyclophosphamidepuis 5 FU et mitomycine C) utilisée de nouveau testée dans un autre essai randomisé n'était pas supérieure au 5 FU seul, ce qui rend la 1 ère étude peu crédible (7).

D'autres études étaient en faveur de l'abstention thérapeutiques. A tel point qu'en 1995, Lionetto et al. concluait dans une revue de la littérature (27 études publiées de 1980 à 1993) à l'absence de traitement standard et à la nécessité d'études randomisées bien conduites avec comme bras de référence des soins palliatifs seuls (8).

Dans le même temps, Palmer et al. donnait un premier élément de réponse en publiant une étude portant sur 43 patients comparant une chimiothérapie (5FU, adriamycine, mitomycine C) dans un bras et l'abstention thérapeutique dans l'autre bras. La survie était significativement plus importante dans le bras traité (8 mois versus 3,5 mois) (9). Mais surtout Glimelius et al. a montré un bénéfice significatif de la chimiothérapie sur la survie(6 mois versus 2,5 mois) mais aussi sur la qualité de vie des patients ( 38% versus 10%) en employant un questionnaire de qualité de vie validé (EORTC-QLQ- C30) dans un essai comportant 90 patients randomisés entre un bras avec chimiothérapie ( 5 FU et acide folinique +/- étoposide) et un bras de soins palliatifs seuls (10).

Donc l'intérêt de réaliser une chimiothérapie palliative est actuellement acquis mais le choix du traitement à administrer est plus discuté.
La chimiorésistance de l'adénocarcinome pancréatique fait intervenir différents mécanismes de résistance (gène MDR, glutathion S transférase ... ). Le 5 FU peu influencé par ces mécanismes de résistance a été le plus étudié et donnait jusqu'à récemment les meilleurs taux de réponse objective qui restaient très modestes, de l'ordre de 15% avec une médiane de survie courte de l'ordre de 3 mois.
Les tentatives de potentialisation ou de modulation du 5 FU n'ont pas montré d'avantage en terme de réponse objective ou de survie (8).

Le cisplatine (CDDP) a longtemps été jugé inefficace dans le cancer du pancréas. Mais en 1993, Wils et al. a montré dans une étude de phase Il bien conduite une réponse objective de 17% (l 1). En raison d'une forte synergie in vitro entre le 5 FU et le cisplatine, leur association a été évaluée. Les différentes études de phase Il réalisées montrent des taux de réponse objective concordants de l'ordre de 20% avec une médiane de sur-vie d'environ 8 mois (12). Récemment. une étude de phase 111 portant sur 207 patients et comparant cisplatine et 5 FU en perfusion continue au 5 FU seul (administré en bolus) a été publiée sous forme d'abstract. L'association 5 FU-CDDP était meilleure en terme de réponse relative (10% versus 0%) et de survie sans récidive (19% à 6 mois versus 4%) mais la différence de survie à 1 an n'était pas significative (17% versus 9%, p = 0,08). Il est à souligner que les résultats ont été analyses en intention de traiter et que près de 40% des patients n'ont pas reçu de traitement ou moins de 2 cycles en raison d'une progression de la maladie. Par ailleurs, le bras de l'association était plus toxique. Cette association semble donc intéressante mais en sélectionnant les patients capables de supporter une telle chimiothérapie (13).

Le docetaxel, un inhibiteur de la dépolymérisation des micro-tubules a permis d'obtenir dans une étude de phase Il un taux de réponses objiective de 20% (14).

Surtout la gemcitabine. nouvel anti-métabolite, semble donner des résultats intéressants en terme de "bénéfice clinique" malgré un faible taux de réponse objective. Burris et al. dans une étude de phase 111 a comparé chez 126 patients l'administration de gemcitabine à celle de 5 FU seul à faible dose et en bolus hebdomadaire. L'objectif principal de l'étude était le "bénéfice clinique" selon un score cependant non validé. Ce "bénéfice" était obtenu chez 24% des patients dans le bras gemcitabine et 5% dans le bras 5 FU seul. La médiane de survie était discrètement augmentée dans le bras gemcitabine (5,65 versus 4,41 mois, p = 0,002). La survie à 1 an était plus importante (1 8% versus 2%). Par contre, le taux de réponse objective n'était pas différent (5.4% versus 0%) (15). Cet essai souligne la difficulté d'apprécier l'efficacité de la chimiothérapie dans ce type de cancer : en effet, malgré la différence en terme de survie et d'amélioration probable de la qualité de vie, il n'existait qu'une faible réponse objective et une amélioration des symptômes à la fois chez les répondeurs mais aussi les non-répondeurs ( 10, 15).
Des protocoles sont actuellement en cours d'évaluation pour étudier l'association de ces "nouvelles drogues" avec le 5 FU ou entre elles. De même, des modes d'administration différents de ces drogues ou du 5 FU sont évalués. La chronomodulation du 5 FU à fortes doses a, par exemple, permis un taux de réponse objective de 2 1 % dans une étude de phase Il (l 6).
Dans certaines équipes, des chimiothérapies loco-régionales (chimiohyperthermies intra-péritonéales per-opératoires ou chimiothérapies intra-artérielles) ont été utilisées mais ces traitements restent lourds et expérimentaux.

En raison du peu d'efficacité de la chimiothérapie au stade palliatif, il n'existe dans la littérature qu'un seul essai portant sur 61 patients étudiant l'intérêt d'une chimiothérapie adjuvante après chirurgie radicale. La chimiothérapie associait 5 Fu, doxorubicine et mitomycine C. Il existait un bénéfice de survie dans le groupe traité à 1 an et 2 ans mais celui-ci disparaissait à 5 ans avec une survie faible (4%) (17). Il n'est donc pas actuellement licite de réaliser une chimiothérapie adjuvante en dehors d'essai.

En raison de l'existence de récepteurs aux hormones stéroïdes au sein des tumeurs pancréatiques, le tamoxifène a été étudié dans quelques études non contrôlées. Certaines suggéraient une augmentation de la survie globale. Cependant, une étude contrôlée en double aveugle n'a montré aucun bénéfice de ce traitement actuellement abandonné (18). Les analogues de LH-RH ou de la somatostatine n'ont pas non plus montré de bénéfice.

La radiothérapie seule n'a fait l'objet d'aucun protocole prospectif randomisé que se soit en situation adjuvante, néo-adjuvante ou palliative.
En situation adjuvante ou néo-adjuvante (doses délivrées de l'ordre de 40Gy en fractionnement classique), les médianes de survie sont similaires à celles des séries chirurgicales (19). La radiothérapie per-opératoire semble diminuer le taux de récidive locale mais est de diffusion limitée du fait de sa lourdeur d'organisation (20).
Au stade palliatif. la radiothérapie seule n'a pas été évaluée et n'est plus employée.

6 études randomisées ont étudié l'intérêt d'une association de radiothérapie et de chimiothérapie :

Au total, sur l'ensemble de ces travaux, l'association radio-chimiothérapie semble être un bon traitement palliatif pour les formes localement avancées chez les patients en bon état général.

La 1ère étude dans cette situation a été menée par le Gastro Intestinal Study Group (GITSG) et publiée par Kalser. Elle a comparé la chirurgie seule à la chirurgie suivie d'une association de radiothérapie de 2 fois 20Gy avec du 5 FU en bolus. La différence était significative avec un doublement de la médiane de survie (11 versus 20 mois) (24). Cette étude a été vivement critiquée en raison d'un taux faible de patients (43) et de la survie médiocre du "bras chirurgie".
Très récemment, le résultat de la nouvelle étude conduite par le groupe Européen a été publié (25). 218 patients ont été inclus pour tester le même schéma de traitement que la 1ère étude (24). La médiane de survie est de 24,5 mois dans le groupe traité versus 19 mois dans le groupe contrôle (p = 02) et les survies estimées à 2 ans sont respectivement de 51% et 41%. Les auteurs concluent à un bénéfice minime du traitement adjuvant malgré sa bonne tolérance et ne recommande donc pas cette association comme traitement standard. D'autres modalités d'association radio-chimiothérapie sont actuellement en cours d'évaluation : 5 FU en perfusion continue, gemcitabine ...

Dans la plupart des études d'association radio-chimiothérapie en situation adjuvante, environ 30% des patients randomisés avant la chirurgie ne peuvent bénéficier de l'association en raison de suites opératoires longues et difficiles. Certains auteurs ont donc proposé de réaliser ce traitement en préopératoire. Deux équipes américaines ont réalisé des études de phase Il. Yeung et al. décrit les résultats de l'association de radiothérapie à la dose de 50,4 Gy avec le 1 "jour de la mitomycine C puis du 5 FU continu. Une résection curative a pu alors être réalisée chez 38% des patients avec une survie actuarielle à 5 ans de 43% (26). Cependant, ces résultats ne sont pas retrouvés sur une courte série de 16 patients de Jessup et al. (27). Chez 39 patients ayant des tumeurs potentiellement résécables, un traitement encore plus intensif a été évalué. Il s'agissait d'une radio-chimiothérapie préopératoire (50 Gv et 5 FU en perfusion continue) puis d'une chirurgie avec radiothérapie per-opératoire. 74% des patients ont présenté une récidive et la médiane de survie a été de 19 mois, proche de celle des séries chirurgicales de référence (28). Cependant, dans de telles études, on observe une proportion non négligeable de survivants à long terme (19% à 4 ans dans la série de Staley (28», avec des toxicités tout à fait acceptables permettant un traitement ambulatoire.

Au début limitée à deux centres Nord-Américains, l'utilisation de l'association radio-chimiothérapie en situation néo-adjuvante semble donc intéressante et les essais se multiplient dans d'autres centres (29).

La chimiothérapie systémique, seule ou en association avec la radiothérapie a montré son intérêt dans le cancer du pancréas au stade métastatique ou localement avancé. De nouveaux essais sont en cours pour apprécier l'intérêt des "nouvelles drogues". Il n'existe pas de protocole de référence clairement défini mais les deux protocoles les plus utilisés en France sont l'association de 5 FU et de cisplatine et la gemcitabine.
En dehors d'essais thérapeutiques, il n'existe pas actuellement d'indication à un traitement adjuvant. L'association radio-chimiothérapie en situation néo-adjuvante semble intéressante mais ne peut être réalisée que dans des centres spécialisés dans le cadre de protocoles. L'utilisation de produit plus "radiosensibilisant" que le 5 FU (cisplatine, gemcitabine) est à l'étude.
Enfin, de nouveaux outils d'appréciation de l'efficacité de la chimiothérapie dans les cancers du pancréas semblent nécessaires. En effet, la mesure du taux de réponse objective semble peu appropriée à ce type de tumeur :

- il peut exister un bénéfice clinique sans réponse objective mesurée (15)
- dans les différentes études d'association de radio-chimiothérapie en néo-adjuvant, il existe des réponses histologiques complètes non identifiées en pré-opératoire.

La recherche d'un bénéfice clinique pourrait être une approche plus pragmatique que la mesure du taux de réponse.

En tous cas, la recherche clinique doit rester active et l'inclusion des patients atteints de cancer du pancréas dans des protocoles randomisés bien conduits est nécessaire pour faire progresser les thérapeutiques disponibles.

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