Chirurgie d'exérèse de l'adénocarcinome pancréatique : limites et

L'adénocarcinome du pancréas se caractérise par une gravité particulière et une incidence relativement stable aux alentours de 10 pour 100 000. Le taux de résécabilité n'excède pas 20% avec une survie à 5 ans après exérèse de l'ordre de 25% en l'absence d'envahissement ganglionnaire et de 5% en présence d'adénopathies métastatiques. Le traitement repose essentiellement sur l'exérèse chirurgicale, en l'absence d'efficacité démontrée des traitements adjuvants ou néo-adjuvants. L'objectif de cette revue, dont le contenu s'est limité à l'adénocarcinome excréto-pancréatique, est de préciser les données récentes en termes de contre-indication à l'exérèse et de techniques chirurgicales d'exérèse.

I Les contre-indications à l'exérèse

a) L'âge

Plusieurs études ont montré qu'un âge supérieur à 70 ans et l'existence d'une comorbidité cardiaque, respiratoire ou rénale étaient associés à un risque significativement plus élevé de mortalité opératoire (1-3). Dans une série multicentrique française portant sur 556 duodénopancréatectomies pour adénocarcinome la mortalité opératoire était de 6% pour les malades de moins de 70 ans et de 38% pour les malades de plus de 70 ans ayant une comorbidité sévère (3). Chez les malades de plus de 70 ans, en bon état général et sans comorbidité, une duodénopancréatectomie peut être réalisée avec une mortalité (4-6%) et une morbididité (36-45%) identique à celles des malades plus jeunes (4-5).

I Les contre-indications à l'exérèse

- L'âge
- L'extension loco-régionale
-Antécédents de chirurgie palliative
- Exérèse palliative

Il Drainage biliaire pré-opératoire

III Quelle exérèse et quel montage chirurgical ?

a) Curage ganglionnaire

b) Préservation pylorique

c) Prévention de la fistule pancréatique

IV Conclusion

V Bibliographie

Le siège et la taille de la tumeur, l'extension loco-régionale duodénale, ganglionnaire et vasculaire (veineuse et artérielle) et l'extension métastatique sont au mieux précisés par la conjonction de l'échoendoscopie et du scanner hélicoidal biphasique avec des coupes fines sur le pancréas (6,7). L'exploration laparoscopique pré-opératoîre semble augmenter le seuil de détection des métastases péritonéales ou des micrométastases hépatiques infracentimétriques dans deux séries de 40 et 115 malades dont le bilan pré-opératoire n'avait comporté ni échoendoscopie ni scanner hélicoidal (8,9). La plupart des études portant sur les exérèses à visée curative pour adénocarcinome pancréatique ont retrouvé comme facteurs prédictifs de mauvais pronostic une taille de la turneur supérieure à 2 cm, une extension ganglionnaire, le stade TNM d'extension régionale et l'existence d'une transfusion peropératoire. La présence de métastases hépatiques, péritonéales ou d'une tranche de section envahie ont une valeur pronostique péjorative en relation avec une exérèse qui devient palliative (1-3, 10).
La plupart des auteurs s'accordent pour considérer la présence de métastases hépatiques, péritonéales ou ganglionnaires distales et l'existence d'un envahissement vasculaire artériel (artère mésentérique supérieure, tronc coeliaque) comme une contre-indication à une exérèse à visée curative (1,2,11). L'extension artérielle coeliaque ou mésentérique, a l'inverse de l'envahissement veineux, est habituellement associée à une atteinte extensive des plexus nerveux coelio-mésentériques rendant impossible la réalisation d'une exérèse à visée curative dans la grande majorité des cas (11). En revanche, la présence d'adénopathies métastatiques; péri-pancréatiques, d'une tumeur de plus de 2 cm, ou d'une extension duodénale ne représentent pas une contre-indication à une exérèse pancréatique, même si le pronostic est clairement moins bon en raison d'un stade TNM plus élevé (1,2).
En revanche, la présence d'une extension veineuse sur l'axe mésentérico-portal est toujours considérée par nombre d'équipes comme une contre-indication à la chirurgie d'exérèse à visée curative. En réalité, il semble que l'extension veineuse limitée soit plus liée au siège et à la taille de la tumeur qu'à son aggressivité biologique (11).
Deux études récentes ont montré que la résection veineuse augmentait la morbidité des DPC mais était associée à une mortalité et une médiane de survie comparables à celles des malades ayant eu une DPC sans résection veineuse (survie médiane : 17-22 mois) (l1, 12). Les malades ayant fait l'objet d'une résection veineuse dans ces deux études avaient une tumeur significativement plus volumineuse (l1,12). Les résultats médiocres de la chirurgie d'exérèse dans cette indication en raison de la taille de la tumeur et la morbidité propre de la résection veineuse doivent peut-être faire réserver la résection veineuse aux sujets jeunes en bon état général.

Certains malades, insuffisamment explorés en pré-opératoire, peuvent, en raison du manque d'expérience du chirurgien, avoir fait l'objet d'une chirurgie de dérivation biliaire ou biliodigestive, alors qu'il s'agissait d'une tumeur potentiellement résécable. A la condition d'un nouveau bilan d'imagerie concluant à une tumeur potentiellement résécable, une étude a rapporté la possiblité d'une exérèse pancréatique à visée curative après chirurgie palliative initiale chez 14 malades parmi 19 malades opérés sans mortalité et avec une morbidité de 21% (13). Chez ces quatorze malades, la chirurgie d'exérèse à visée curative a été réalisée 1 à 4 mois après la chirurgie initiale, alors que la réintervention a conduit à un geste palliatif chez cinq malades réopérés 5 à 9 mois après l'intervention initiale.

La chirurgie palliative est la seule chirurgie possible dans 50 à 70% des principales séries (2). La médiane de survie après chirurgie palliative dépend plus de l'extension tumorale que de du type de chirurgie réalisée. La survie est aux alentours de 17 mois pour les tumeurs confinées au pancréas, de 10 mois pour les tumeurs avec extension aux organes de voinage, de 6 mois pour les tumeurs avec extension ganglionnaire régionale et de 4 mois en cas de métastases hépatiques ou péritonéales. De ce point de vue, il semble que la DPC palliative pour des tumeurs confinées au pancréas puisse améliorer la qualité et la durée de la survie. Dans l'étude de Klinkenbijl et al. (14), comparant 19 malades ayant une DPC palliative (définie sur l'ana-path post-opératoire) à 83 malades ayant eu une intervention de dérivation, la survie était significativement plus importante après résection palliative (10,1 vs 3,9 mois, p<0,001). Ces données sont confirmées par l'étude de Lillemoe et al. (15) qui a comparé rétrospectivement 64 malades ayant eu une DPC palliative (marges de résection envahies) à 62 malades ayant eu une intervention de dérivation en raison d'une extension loco-régionale (T3,T4). La survie actuarielle à 2 ans (l 5,6 vs 8, 1 %, p<0,02) et la médiane de survie (l 2 vs 9 mois, p<0,05) était significativement augmentée après exérèse palliative. Ces deux études ont à l'évidence comparé des groupes de malades dont l'extension tumorale était différente. Ces données suggèrent cependant qu'il existe une place pour l'exérèse palliative chez des malades sélectionnés.

Une étude prospective récente a étudié les conséquences du drainage biliaire pré-opératoire sur la morbidité et la mortalité post-opératoires après duodénopancréatectomie céphalique (l 6). L'étude a porté sur 240 malades opérés entre 1994 et 1997 pour adénocarcinome pancréatique et péripancréatique (n=190), tumeur pancréatique rare (n=27) pancréatite chronique (n=14), ou autres (n=9).
175 (73%) malades avaient eu 243 explorations biliaires préopératoires incluant une cholangiographie rétrograde (CPRE), une cholangiographie transhépatique (CTH) ou une exploration chirurgicale préopératoire de la VBP avant transfert pour exérèse. 126 (53%) malades avaient au cours de ces explorations biliaires pré-opératoires 156 gestes de drainage biliaire incluant une endoprothèse (70%), un drainage percutané (15%), un geste de dérivation biliaire chirurgicale (10%), ou un stent biliaire par voie percutané (5%). Le taux de morbidité globale après exérèse a été de 48% avec un taux de complications infectieuses et d'abcès intra-abdominal de 34 et 14%, respectivement. Le taux de mortalité a été de 5%. En analyse multivariée, l'existence d'un drainage biliaire pré-opératoire, quelle qu'en soit la méthode (chirurgicale, endoscopique ou percutanée) était la seule variable significativement associée avec la survenue d'une complication infectieuse (p=0,01), d'un abcès intraabdominal (p=0,02), et d'un décès post-opératoire (p=0,03). En revanche, la réalisation d'un geste d'exploration biliaire pré-opératoire sans drainage biliaire n'augmentait pas le risque de complication ou de mortalité post-opératoire. Les auteurs concluent aux conséquences délétères d'un drainage biliaire pré-opératoire sur les suites opératoires de la duodénopancréatectomie céphalique pour tumeur, que ce geste de drainage soit chirurgical, endoscopique ou percutané (l6).
Cette excellente étude fournit -s'il en est besoin- des arguments pour le développement de l'imagerie biliaire non invasive (cholangio-IRM), dans l'exploration des obstacles biliaires pancréatiques. En effet, la constatation endoscopique, percutanée ou chirurgicale d'un obstacle biliaire, au cours d'une exploration invasive des voies biliaires, conduit souvent à un geste de drainage biliaire de nécessité pour éviter une angiocholite ou une fuite biliaire. Cette étude confirme les données de plusieurs essais randomisés qui n'ont pas démontré le bénéfice du drainage biliaire pré-opératoire dans les ictères néoplasiques (l 7-19).
Elle illustre l'importance de ne pas envisager de drainage biliaire (endoscopique, percutané, ou chirurgical) en cas d'ictère néoplasique pancréatique, tant que l'absence de résécabilité de la tumeur pancréatique n'est pas formellement établie.

La mortalité opératoire après DPC varie de 8 à 14% dans les séries multicentriques récentes (2,3,20) et est inférieure à 5% dans les séries unicentriques (2,10,21,22). Les complications sont dominées par la fistule pancréatique, la survenue d'une collection septique intraabdominale et la gastroparésie post-opératoire (2). Plusieurs études ont montré que le taux de mortalité opératoire était significativement augmenté dans les services de chirurgie réalisant moins de 10 DPC par an (1219% vs 3-5%) (2,18,23).

Deux études prospective randomisées ont étudié l'influence d'un curage ganglionnaire étendu (hépatique, coeliaque, mésentérique supérieur et latéro-aortique) sur la morbidité opératoire et la survie par comparaison au curage standard de la DPC emportant les ganglions juxtapancréatiques (24,25). La première étude a comparé deux groupes de 40 malades dont l'effectif est de toute évidence insuffisant: la mortalité et la morbidité étaient comparables dans les deux groupes avec une survie actuarielle voisine de 20% à 2 ans dans les deux groupes (24). La seconde étude a comparé deux groupes de 56 (DPC standart) et 58 malades (DPC + curage étendu) (25). La morbidité (34 vs 40%) et la mortalité (5 vs 3%) ont été comparables. La survie actuarielle à deux ans a été de 39% après DPC standart et de 48% après DPC + curage étendu (NS). Elle n'était également pas différente dans les sous-groupes de malades ayant des métastases ganglionnaires. Ces deux études semblent indiquer que la réalisation d'un curage ganglionnaire étendu n'augmente pas la morbidité et la mortalité opératoires ni n'améliore la survie.

La DPC avec préservation pylorique a pour avantage théorique de réduire la durée opératoire et d'améliorer le statut nutritionnel post opératoire (26). Les études rétrospectives récentes montrent une morbidité et une mortalité voisines après préservation pylorique (26-29). La survie ne semble pas différente, sachant que le curage pylorique et périgastrique peut-être réalisée au cours d'une DPC avec préservation pylorique (26-29). Cependant, ce curage reste impératif, car l'envahissement des ganglions péri-gastriques distaux est retrouvé sur 14% des pièces de DPC pour adénocarcinome (30). Bien que cette donnée soit contestée par les partisans de la conservation pylorique, le taux de gastroparésie post-opératoire est significativement plus important après conservation pylorique qu'après exérèse standart (37 vs 7%, p=0,05) (31). Une étude comparative récente non randomisée n'a pas montré les avantages nutritionnels attendus de la conservation pylorique (n=69) par comparaison à l'exérèse standart (n=56) (32). La perte moyenne de poids avant le diagnostic et 3 mois après l'intervention ont été identiques dans les deux groupes (7 et 8%, respectivement), soit une perte globale de 15% du poids d'équilibre antérieur. Dans l'état actuel des données, la préservation pylorique n'est pas justifiée au cours des DPC pour adénocarcinome pancréatique.

La fistule pancréatique représente la principale complication de la DPC, dont la prévalence varie de 5 à 25% selon les principales séries de la littérature (2,33). L'anastomose pancréatico-gastrique, décrite pour la première fois en 1946 par Waught a été réintroduite en 1988 avec des résultats encourageants (34,35). Les facteurs prédictifs de fistule pancréatique en analyse multivariée sont représentées par la faible expérience du chirurgien (nombre de DPC réalisées) et l'existence d'un parenchyme pancréatique sain, principalement observé dans les DPC pour ampullome, adénocarcinome duodénal, ou tumeur insulaire (34).
L'existence d'une pancréatite obstructive d'amont qui est fréquente dans l'adénocarcinome pancréatique en raison de l'origine canalaire de la tumeur, dimnue au contaire le risque de fistule.

Une étude prospective contrôlée a comparé 73 malades ayant eu une exérèse avec une anastomose pancréatico-gastrique à 72 malades ayant eu une anastomose pancréatico-jéjunale (33). Les deux groupes étaient comparables pour l'ensemble des paramètres étudiés. L'exérèse a été réalisée avec une conservation pylorique dans 82% des cas dans les deux groupes, pour un adénocarcinome pancréatique dans respectivement 55 et 56% des cas. Le taux de fistule pancréatique a été de 12% dans le groupe « pancréatico-gastrique » et de 11 % dans le groupe pancréatico-jéjunale (NS). Le taux de gastroparésie était identique dans les deux groupes (22%). Ces données suggèrent que la réalisation d'une anastomose pancréaticogastrique ne diminue pas le risque de fistule pancréatique après DPC. Ces données ont été confirmées par les résultats d'une étude prospective contrôlée réalisée par les Associations Françaises de Recherche en Chirurgie, qui n'est pas encore publiée. Aucune étude n'a évalué à ce jour les conséquences fonctionnelles du type d'anastomose sur les fonctions exocrine et endocrine du pancréas à distance de l'exérèse.

Quatre études prospectives contôlées ont étudié le rôle de l'octréotide sur la prévention des fistules pancréatiques après duodénopancréatectomie céphalique pour cancer (36-39). L'octréotide était administré en sous-cutané à raison de 100 ou 150 µg/ 8 h pendant 7 jours, en débutant en préopératoire immédiat. Dans l'étude de Büchler et al., le taux global de complications dans le sousgroupe de malades porteurs d'une tumeur pancréatique ou périampullaire a été significativement plus élevé dans le groupe placebo (65%, n=71) que dans le groupe octréotide (38%, n=68, p<0,01) (36).
Dans l'étude de Pederzoli et al., le taux de fistule pancréatique dans le sous-groupe de malades porteurs d'une tumeur pancréatique ou périampullaire (n=147) a été significativement plus élevé dans le groupe placebo (23%) que dans le groupe octréotide (12%, NS). La différence n'apparaissait significative que dans le sous-groupe des malades ayant eu une exérèse pancréatique pour tumeur bénigne (37). Dans l'étude de Montorsi et al. portant sur 198 malades ayant eu une exérèse pour tumeur dans 92% des cas, le taux global de fistule pancréatique a été significativement plus élevé dans le groupe placebo (20%) que dans le groupe octréotide (9%, p<0,05) (38). Dans l'étude la plus récente de Lowy portant sur 120 malades ayant eu une DPC pour tumeur pancréatique ou périampullaire dans 76% des cas, le taux de fistule pancréatique n'était pas différent entre le groupe placebo (6%) et le groupe octréotide (12%, NS) (39). L'analyse de ces quatre études suggère que l'octréotide a probablement un bénéfice faible ou nul en cas de pancréatite obstructive d'amont (pancréas ferme et wirsung dilaté), car le taux de fistule est particulièrement faible (de l'ordre de 5%) dans ce cas. En revanche, le traitement préventif par octréotide pour les exérèses sur pancréas mou, c'est à dire sain, semble logique pour diminuer la prévalence des fistules pancréatiques et des complications post-opératoires. Ces résultats sont concordants avec ceux de l'étude prospective contrôlée réalisée par les Associations Françaises de Recherche en Chirurgie, qui n'est pas encore publiée.

Une étude prospective comparative non randomisée a étudié le bénefice de l'intubation de l'anastomose pancréatico-jéjunale (par un drain tuteur extériorisé en transjéjunal) chez 85 malades ayant eu une DPC pour tumeur pancréatique ou péri-ampullaire dans 82% des cas et traités par octréotide (40). Les taux de fistule pancréatique (3/44 vs 12/41, p=0,007) et d'abcès intraabdominaux (1/44 vs 10/41, p=0,002) étaient significativemnt plus bas après intubation de l'anastomose pancréatico-jéjunale.
Au réserves méthodologiques près -qui sont de taille- , ce travail suggère que la conjonction de l'octréotide et de l'intubation de l'anastomose pancréatico-jéjunale par un drain tuteur extériorisé en trans-jéjunal est susceptible de diminuer l'incidence des fistules pancréatiques. Une étude multicentrique française est en prévision en limitant l'inclusion aux malades porteurs d'un pancréas sain et à haut risque de fistule.

Dans une étude prospective randomisée portant sur 118 malades, Yeo et al. ont étudié le rôle de l'érythromycine intraveineuse (200 mg IV/ 6h de J3 à J10 post-opératoire) dans la prévention de la gastroparésie post-opératoire (4 1). Les deux groupes « placebo » (n=60) et « érythromycine » (n=58) étaient comparables, avec un taux d'exérèse avec préservation pylorique de 90 et 80%, respectivement. Le taux de gastroparésie était significativement réduit dans le groupe « érythromycine » (l 9%) par comparaison au groupe « placebo (30%, p<0,05). Ces données étaient confirmées par la mesure isotopique de la vidange gastrique. Cette étude confirme le bénéfice de l'érythromycine IV pour la prévention de la gastroparésie post-opératoire après duodénopancréatectomie céphalique.

En conclusion, La DPC pour adénocarcinome pancréatique n'est pas contre-indiquée par l'âge en l'absence de cormorbidité. L'existence de métastases hépatiques, péritonéales ganglionnaires distales ou d'un envahissement artériel représentent une contre-indication à une exérèse à visée curative. En revanche, l'envahissement veineux isolé n'est pas incompatible avec une chirurgie à visée curative, en acceptant une surmorbidité liée au geste vasculaire, et un pronostic moins bon lié à la taille de la tumeur.
Les tumeurs confinées à la glande pancréatique, quelque soit le statut ganglionnaire peuvent justifier une exérèse à visée palliative (marges de résection positives), car celle-ci semble améliorer la durée et la qualité de la survie par rapport à la chirurgie de dérivation.
Le drainage biliaire pré-opératoire qu'il soit endoscopique, percutané ou chirurgical augmente le taux de complications et la mortalité opératoire après DPC et doit être proscrit tant que l'absence de résécabilité de la tumeur n'est pas formellement établie.
Sur le plan de la technique d'exérèse, la réalisation d'un curage ganglionnaire étendu ne modifie pas le pronostic après exérèse et ne semble pas, en l'état actuel des données, justifié. La préservation pylorique augmente le taux de gastroparésie post-opératoire, sans apporter les avantages nutritionnels attendus. Elle n'est pas justifié dans cette indication. Le type d'anastomose pancréatique (pancréaticogastrique ou pancréatico-jéjunale) ne modifie pas l'incidence des complications ou de la fistule pancréatique. Le taux de fistule pancréatique et de complications post-opératoires est diminué par l'administration préventif d'octréotide, en particulier lorsque le pancréas est sain. L'intubation de l'anastomose pancréatico-jéjunale combinée au traitement par octréotide mérite d'être évaluée en cas de pancréas sain. La prévalence de la gastroparésie post-opératoire est diminué par un traitement préventif par érythromycine IV. Si les résultats immédiats de la chirurgie ont nettement progressé au cours de la dernière décennie, ses résultats à distance restent très décevants. La balle est dans le camp des médecins oncologues !

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