Hépatite B : Morceaux choisis

Hépatite B : Morceaux choisis

Patrick Marcellin - Hôpital Beaujon - Clichy

Journée d'Hépatologie - Paris - 11 janvier 2003
Organisateur Pr Dominique Valla

Mis en ligne le 09 avril 2003 par Bruno Bour MD Maîtres Toiles

Jusqu'à présent, le traitement de l'hépatite chronique B reposait sur l'interféron alpha ou la lamivudine en monothérapie. Cependant, l'un ou l'autre de ces traitements n'entraîne une réponse virologique prolongée que dans environ 20 à 30% des cas aussi bien pour les malades atteints d'hépatite chronique B à virus sauvage Ag HBe positif que chez les malades atteints d'hépatite chronique B liée à un virus mutant pré-C.

Récemment, de nouveaux anti-viraux (analogues nucléosidiques et nucléotidiques) qui avaient été élaborés d'abord pour le VIH ont fait l'objet d'une évaluation dans l'hépatite chronique B.

Plusieurs grands essais contrôlés randomisés ont démontré l'efficacité de la lamivudine dans le traitement-de l'hépatite chronique B AgHBe positif (1, 2, 3, 4).
Avec un an de traitement, le taux de. séroconversion HBe est de l'ordre de 20% (17% à 21%). Même en l'absence de séroconversion, la majorité des patients a une réponse virologique avec négativation prolongée de l'ADN VHB associée à une diminution de l'activité histologique et de la fibrose sous traitement.
Le traitement par la Lamivudine a, par rapport à l'interféron, des avantages indéniables : administration per os et excellente tolérance, effet anti-viral rapide. Son principal inconvénient même de la molécule (effet anti-viral pur) est la fréquence à des mutations (YMDD). Le taux de séroconversion augmenté en prolongeant l'administration de la lamivudine.Mais le traitement prolongé a pour inconvénient de favoriser l'apparition d'un VHB résistant. La fréquence d'apparition du VHB résistant à la Lamivudine augmente en effet avec le temps: 24% à un an, 38% à 2 ans, 50% à 3 ans et 67% à 4 ans. Si la réactivation de l'hépatite avec un VHB mutant YMDD est généralement modérée (augmentation modérée des transaminases), elle peut être parfois sévère surtout chez des malades cirrhotiques (5). L'évolution à long terme au niveau d'un patient individuel et au niveau de l'ensemble de la population concernée est mal connue

Récemment, une étude contrôlée de l'adéfovir incluant 515 malades, a démontré son efficacité avec 12% de séroconversion chez les malades recevant 10 mg par jour d'adéfovir contre 6% chez les malades recevant le placebo (6). Une amélioration histolgique a été observée chez 53% des patients dans le premier groupe contre 25% dans le second groupe. Une normalisation des transaminases a été observée respectivement chez 48% et 16% des patients. La tolérance de l'adéfovir, utilisé à la dose de 10 mg, était comparable à celle du placebo. La dose de 30 mg n'était pas significativement plus efficace que la dose de 10 mg mais était associée à une augmentation significative de la créatinine chez certains malades. Il n'a pas été noté d'émergence de mutant résistant après 48 semaines de traitement. L'adéfovir est efficace sur le VHB résistant à la lamivudine. Chez 4 malades transplantés, un traitement par l'adéfovir a entraîné une réponse antivirale efficace avec une amélioration biologique et clinique (7). Chez des malades ayant une co-infection B et ayant développé un VHB résistant à la lamivudine, un traitement par l'adéfovir a entraîné un effet anti-viral marqué (diminution de 4 log à 1 an) et une amélioration histologique (8). Une autre étude contrôlée de l'adéfovir réalisée chez des malades atteints d'hépatite chronique B Ag HBe négatif montre des résultats équivalents. L'adéfovir vient d'avoir l'AMM aux États-Unis et devrait avoir l'AMM en Europe en 2003.

De nombreux nouveaux anti-viral (entecavir, emtricitabine (FTC), clévudine (LF MAU) sont en cours d'évaluation. Les résultats préliminaires suggèrent que ces anti-viraux sont au moins aussi efficaces que l'adéfovir avec une tolérance qui paraît satisfaisante (9, 10, 11, 12, 13, 14). Néanmoins, ces résultats préliminaires doivent être confirmés par les études de phase III.

Il est évident qu'aucun des anti-viraux utilisés en monothérapie permettra d'obtenir une efficacité satisfaisante mais la disponibilité de plusieurs antiviraux permettra l'utilisation d'associations thérapeutiques adaptées en fonction des caractéristiques de la maladie. Des bithérapies (interféron pegylé + lamivudine, adéfovir + lamivudine) sont déjà en cours d'évaluation dans le cadre d'essais thérapeutiques. On peut donc prévoir que la prise en charge thérapeutique des malades atteints d'hépatite chronique B sera totalement modifiée dans un proche avenir.

L'indication du traitement dépend de nombreux facteurs liés au patient, à la sévérité- de la maladie et aux chances de réponse. En ce qui concerne le patient, l'âge et l'état général, l'existence d'autres pathologies, de symptômes liés à l'hépatite B et la motivation du patient sont des éléments importants à prendre en compte. L'évaluation de la sévérité de la maladie hépatique nécessite dans l'hépatite chronique B, encore plus que dans l'hépatite chronique C, une ponction biopsie hépatique. Il est raisonnable de proposer un traitement anti-viral aux malades ayant une fibrose modérée ou sévère et/ou une activité modérée ou sévère (comme dans l'hépatite chronique C). Les chances de réponse prolongée dépendent essentiellement de l'âge à la contamination, la durée de l'infection, la charge- virale, le taux des transaminases, le degré d'activité histologique et l'état immunitaire. Les chances de réponse virologique prolongée sont globalement meilleures chez un malade ayant une hépatite chronique B liée a un virus "sauvage" que chez un malade ayant une hépatite chronique B liée à un virus mutant préC.

Au total, le bon candidat au traitement anti-viral est un malade ayant une hépatite chronique B active (score d'activité au moins A2), des transaminases élevées (supérieures à 2 fois la normale) et une charge virale relativement faible (inférieure à 10 ⁷ copies/ml). Dans de nombreux cas, il est utile de se donner une période de surveillance de 6 à 12 mois pour apprécier l'évolution de la maladie afin de soit surseoir au traitement si l'évolution apparaît spontanément favorable, soit choisir le moment favorable pour débuter le traitement si l'activité de l'hépatite chronique augmente.

On dispose actuellement de 3 médicaments : l'interféron alpha, la lamivudine et l'adéfovir. Bien que l'interféron pegylé n'ait pas encore été bien évalué dans l'hépatite chronique B, il paraît raisonnable d'utiliser l'interféron pegylé plutôt que l'interféron standard. En effet, une étude contrôlée suggère une meilleure efficacité et une meilleure tolérance de l'interféron pegylé par rapport à l'interféron standard (15).

Au total, les 3 médicaments dont on dispose ont en monothérapie une efficacité à peu près équivalente. La stratégie suivante pourrait être recommandée : essai de traitement dans un premier temps par l'interféron ; arrêt de l'interféron en cas d'absence de diminution significative de l'ADN viral sérique après 3 mois de traitement ; dans un deuxième temps, utilisation de la lamivudine ou de l'adéfovir dans une stratégie de traitement d'entretien. En faveur de la lamivudine : un recul important puisqu'elle est utilisée depuis plusieurs années, mais son inconvénient majeur est le taux élevé de résistances. Pour l'adéfovir, bien que le recul soit inférieur (de l'ordre de 2 ans, les résultats observés jusqu'à présent suggèrent une efficacité anti-virale soutenue et l'absence ou la faible incidence de résistances virales (6, 16).

En dehors du suivi habituel concernant -la- tolérance du -traitement, l'utilisation de tests sensibles de détection de l'ADN VHB (PCR quantitative) améliore indéniablement l'évaluation de l'efficacité. Un ADN VHB sérique inférieur à 10⁴ copies/ml semble- nécessaire pour obtenir une réponse complète prolongée mais la séroconversion HBe reste la meilleure définition de la réponse. Après séroconversion HBe sous traitement par lamivudine ou adéfovir, il semble raisonnable de poursuivre le traitement pendant une période de 3 à 6 mois supplémentaires pour diminuer le risque de réactivation. Sous traitement par la lamivudine, une augmentation de l'ADN VHB sérique de plus-de 1 log sous traitement est habituellement associée à l'apparition d'une mutation YMDD. Chez les malades répondeurs, une négativation prolongée de l'ADN VHB par PCR pourrait avoir une valeur prédictive pour une séroconversion HBs ultérieure. Une biopsie hépatique de contrôle pendant ou après le traitement semble inutile chez les malades répondeurs dans la mesure où il y a une bonne corrélation entre la réponse virologique, la réponse biochimique et la réponse histologique. Par contre, chez les patients non répondeurs ou ayant une réponse partielle, une biopsie hépatique de contrôle peut être utile pour réévaluer l'indication d'un retraitement.

1. Lai C. L., R. W. Chine, N. W. Y. Leung, T. T. Chang, R. Guan, D. I. Tai, K. Y et al. A one year trial of lamivudine for chronic hepatitis B. N. Engl. J. Med 1998; 339:61-68. [résumé]
2. Dienstag JL, Schiff E, Wright T, Perrillo R, et al. Lamivudine as initial treatment for chronic hepatitis B in the United States. N Engl J Med 1999 ; 341 : 1256-1263 [résumé]
3. Schalm SW, Heathcote J, Cianciara J, Farrell G, Sherman M, Willems B, Dhillon A, Moorat A, Berbar J, Gray DF, International Lamivudine Study Group. Lamivudine and alpha interféron combination treatment of patients with chronic hepatitis B infection : a randomised trial. Gut 2000; 46: 562-568. [résumé]
4. Schiff E, Karayalcin S, Grimm I, et al. A placebo controlled study of lamivudine and interféron alpha 2b in patients with chronic hepatitis B who previously failed interferon therapy. Hepatology 1998 ; 28 (Suppl). 388A (Abstract). [pas de résumé]
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6. Marcellin P, Chang TT, Lim SG, Sievert W, et al. Adefovir dipivoxil (ADV) 10 mg for the treatment of patients with HBeAg+ chronic hepatitis B continued efficacy beyond 48 weeks. Hepatology 2002 ; 36: 373A. [pas de résumé]
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8. Benhamou Y, Bochet M, Thibault V, Calvez V, Fievet MH, Vig P, Gibbs CS, Brosgart C, Fry J, Namini H, Katlama C, Poynard T. Safety and efficacy of adefovir dipivoxil in patients co-infected with HIV- 1 and lamivudine resistant hepatitis B virus an open-label pilot study. Lancet 2001 ; 358: 718-723. [résumé]
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16. Yang H, Westland C, Delaney WE IV, Heathcote EJ, Ho V et al. Resistance surveillance in chronic hepatitis B patients treated with adefovir dipivoxil for up to 60 weeks. Hepatology 2002 ; 36 : 464-473. [résumé]