Hépatite C : Points d'actualité

Hépatite C : Points d'actualité

Nathalie Boyer - Hôpital Beaujon - Clichy

Journée de Gastroentérologie - Paris - 11 janvier 2003
Organisateur Pr Dominique Valla

Mis en ligne le 09 avril 2003 par Bruno Bour MD Maîtres Toiles

Les connaissances sur l'histoire naturelle de l'hépatite C, l'évolution et les facteurs- prédictifs de la fibrose ont rapidement progressé récemment. La notion d'une réversibilité possible de la fibrose est maintenant sérieusement envisagée. De nouveaux marqueurs indirects de la fibrose sont en cours d'évaluation. Les indications et modalités des bithérapies, interféron pegylé-ribavirine ont été précisées.

La fibrogénèse est un mécanisme non spécifique qui perdure aussi longtemps que la maladie persiste dans le foie. Elle est supposée aider à limiter l'ex-tension de la réaction inflammatoire. Ce mécanisme physiologique qui est d'abord bénéfique, devient néfaste si l'infection virale et la maladie hépato-cellulaire persistent. Malgré ses imperfections, la biopsie hépatique reste l'examen de référence pour apprécier la fibrose hépatique.

Les modèles de progression de la fibrose sont issus essentiellement d'études transversales. Celles-ci ont l'avantage d'inclure un grand nombre de malades et de pouvoir construire des modèles mathématiques mais elles sont fondées sur un seul prélèvement. Les études transversales ont suggéré un taux moyen de progression de la fibrose de 0,13 point de fibrose Métavir par an, prédisant la survenue d'une cirrhose dans un délai moyen de 30 ans, avec des taux de progression plus élevés chez les hommes, les malades de plus de 40 ans et les malades ayant une consommation excessive d'alcool.

Le modèle initialement proposé d'évolution linéaire de la fibrose est maintenant dépassé. En effet, il semble que le temps nécessaire pour passer d'un stade 1 de fibrose à un stade 2, soit plus long que celui nécessaire pour passer d'un stade 3 à un stade 4 (1). La progression de la fibrose est probablement irrégulière et peut augmenter avec l'âge (particulièrement après 50 ans).
Dans une étude récente, il a été proposé un nouveau modèle de progression de la fibrose en 4 phases consécutives. Il pourrait y avoir une accélération progressive de la fibrose augmentant avec l'âge et-le temps écoulé depuis l'infection (2). Dans ce modèle, au cours des dix premières années de l'infection, il n'y a pas ou peu d'évolution de-1-ai fibrose-(sauf chez-tes personnes de plus de 50 ans ou co-infectées par le VIH). Durant la deuxième et la troisième phase, l'évolution est lente. Au cours de la quatrième et dernière phase, la progression est plus rapide. Dans le modèle proposé, la durée moyenne d'apparition de la fibrose est d'environ 40 ans. Ainsi un patient peut avoir peu ou pas de fibrose après 20 ans d'évolution de l'infection, mais peu, au cours des décennies suivantes et après 50 ans, développer une cirrhose.

Par ailleurs, le dogme de l'irréversibilité de la fibrose est controversé. Il a été démontré que la progression de la fibrose pouvait être ralentie, stabilisée ou même inversée par les traitements, comme l'ont suggéré les essais thérapeutiques. Il semble que la fibrose puisse régresser pour les stades non cirrhotiques et des publications récentes suggèrent qu'il pourrait exister une réversibilité de la fibrose même au stade de cirrhose. Il faut cependant rester prudent car ces essais thérapeutiques incluaient un faible nombre de sujets, avec généralement une cirrhose de constitution récente.

Si les principaux facteurs prédictifs reconnus de progression de la fibrose sont le taux d'ALT, les degrés d'activité et de fibrose, ils ont des valeurs prédictives faibles et il est difficile de prédire l'évolution chez un patient donné. Les facteurs associés â la progression de la fibrose retrouvés dans la plupart des études sont : l'âge, l'âge au moment de l'infection, le sexe masculin, une consommation excessive d'alcool. Le statut immunitaire est aussi reconnu comme un facteur important influençant la progression de la fibrose et l'apparition de la cirrhose, comme l'a confirmée une étude récente réalisée chez 80 usagers de drogue ayant une co-infection VIH, comparés à 80 usagers sans infection VIH. L'incidence de survenue de la cirrhose était significativement plus élevée chez les patients co-infectés (3).

Enfin plus récemment, il a été suggéré que des facteurs métaboliques pouvaient jouer un rôle dans l'évolution de la fibrose: la stéatose, l'obésité et le diabète. Les mécanismes responsables de l'association entre stéatose et fibrose sont inconnus. Certains patients pourraient avoir une stéato-hépatite non alcoolique (NASH) liée à obésité ou à des troubles métaboliques, en plus de leur hépatite C. Une stéatose plus importante est observée chez les patients infectés par un virus C de génotype 3, indépendamment de l'obésité. Cette stéatose pourrait être la conséquence d'une activité nécro-inflammatoire plus intense, plutôt que la cause directe de fibrose. En cas de réponse virologique prolongée, il a été observé une disparition de la stéatose chez les patients de génotype 3. Cette disparition est moins souvent observée chez les patients de génotype 1. On ne peut éliminer un effet cyto-pathogénique direct du virus C (en particulier du génotype 3) responsable de la stéatose.

Toutes ces constatations sur la progression et la réversibilité de la fibrose dans l'histoire naturelle de l'hépatite C, reposent sur l'évaluation de la fibrose par la biopsie hépatique, qui reste le " gold standard " à l'heure actuelle pour apprécier la fibrose, déterminer le pronostic et la décision thérapeutique. De nombreuses études qui ont évalué les marqueurs sériques de fibrose comme le procollagène, le TGF-b, la laminine ou l'acide hyaluronique, n'ont pas été concluantes. Des travaux sont en cours, évaluant des scores, réalisés par régression logistique, pondérée selon l'âge et le sexe, avec des combinaisons de plusieurs tests biochimiques (gamma GT, bilirubine, alpha-2 macroglobuline, haptoglobine, apolipo-protéine A1) (4). Ces tests restent à valider dans des études prospectives, en particulier à des stades de fibrose difficiles à apprécier (passage de F1 à F2) et dont l'impact clinique (décision thérapeutique) est majeur.

Concernant le traitement, les Conférences de Consensus, Française en février dernier et Américaine en juin, ont redéfini les indications, les modalités et le suivi des traitements des malades atteints d'hépatite chronique C (5,6). Si la Conférence Américaine proposait des recommandations généralement plus strictes, notamment concernant les groupes particuliers et le traitement d'entretien (considéré comme devant être fait dans le cadre d'essais thérapeutiques), les conclusions sont assez voisines.

Le traitement est recommandé chez les patients jamais traités, présentant un risque d'évolution vers la cirrhose, c'est à dire avec fibrose modérée ou sévère. En cas de cirrhose constituée, non décompensée, le traitement est également recommandé afin d'éviter les complications, en particulier la survenue du carcinome hépatocellulaire. En cas de réponse biochimique, sans réponse virologique, et en cas de maladie sévère (F3 ou F4), un traitement d'entretien par l'interféron peut être envisagé (hors AMM), mais la validation de cette attitude doit être réalisée en incluant les malades dans le cadre d'essais thérapeutiques.

En cas d'hépatite chronique minime ou de patients à transaminases normales, chez lesquels on sait que l'évolutivité est faible et le bénéfice du traitement à long terme non établi, le traitement n'est pas recommandé et une simple surveillance est conseillée (sauf en cas de manifestation extra-hépatique, ou de forte demande du malade en particulier en cas de génotype 2 ou 3).

Chez les patients rechuteurs après traitement par l'interféron, la bithérapie pégylée est recommandée. Les patients non répondeurs à l'interféron, peuvent être retraités par bithérapie pégylée. S'il n'existe pas de schéma validé pour le retraitement des patients rechuteurs et non-répondeurs après bithérapie standard, on dispose de résultats préliminaires. Dans une étude réalisée dans notre service, si une proportion élevée de réponse virologique prolongée était observée après traitement par Interféron standard : 56% des 18 patients rechuteurs et 42% des 36 patients non-répondeurs, à l'inverse, une réponse virologique prolongée n'était observée que seulement chez 6% des 33 patients non-répondeurs à la bithérapie standard.

Chez les malades co-infectés par le VIH, dont l'évolution est en général plus sévère, le problème reste la priorité du traitement pour l'une ou l'autre des infections virales. En cas d'immuno-suppression, le traitement anti-VHC n'est pas la priorité. Chez les non immunodéprimés, le traitement de l'infection VHC est indiqué en premier, permettant d'espérer une meilleure observance et d'éviter les interactions médicamenteuses entre la ribavirine et les analogues nucléosidiques. L'indication est principalement fonction du résultat de la biopsie hépatique. L'existence d'un traitement antirétroviral ne contre-indique pas le traitement anti-VHC mais nécessite une surveillance étroite (risque d'acidose lactique).

Le traitement recommandé pour l'hépatite chronique C est la bithérapie : Interféron pégylé (Peg a 2b 1,5 µg/kg/semaine ; a 2a 180 µg/ semaine) et ribavirine (800 à 1200 mg/jour en fonction du poids : < 65 kg ; 65 à 85 kg ; > 85 kg).
Une étude récente a montré, que chez les patients avec un virus C de génotype non 1, la réponse virologique prolongée à la bithérapie pégylée n'était pas différente que la Ribavirine soit utilisée à la dose de 800 mg/jour ou à la dose de 1000-1200 mg/jour, quelle que soit la durée (24 semaines ou 48 semaines) du traitement (78% versus 73% ou 78% versus 77%). Chez les patients avec un virus C de génotype 1, le taux de réponse virologique prolongée à la bithérapie-pégylée était plus élevé si la Ribavirine était utilisée à la dose de 1000-1200 mg/jour, par rapport à la dose de 800 mg/jour ; par ailleurs, le taux de réponse prolongée était également plus élevé si le traitement était administré pendant une durée de 48 semaines qu'à celui obtenu après une durée de traitement de 24 semaines (7).
Ainsi, il semble actuellement raisonnable de recommander un traitement par bithérapie pégylé de 24 semaines avec la Ribavirine à la dose de 800 mg par jour chez les patients infectés par un virus C de génotype non 1 (ceci per permettant de limiter les effets secondaires liés à la Ribavirine) et de recommander un traitement de 48 semaines avec la Ribavirine à dose standard chez les patients infectés par un virus C de génotype 1.

Par ailleurs, une étude récente a renforcé l'idée qu'une réponse virologique précoce était nécessaire à une réponse prolongée. L'étude de Fried comparant l'interféron pégylé aux bithérapies standard et pégylée pendant 48 semaines, a montré que l'absence de disparition ou d'une nette diminution de la virémie, à la douzième semaine de traitement permettait d'identifier les patients qui n'obtiendront pas de réponse virologique prolongée. A l'inverse, parmi les 390 malades ayant une disparition (293 patients), ou une diminution > ou = à 2 log de la multiplication virale C (97 patients) 65% ont eu une réponse virologique prolongée (8). Ainsi, chez les patients présentant un virus C de génotype 1, dans un but d'éradication virale, la bithérapie pégylée ne sera poursuivie 48 semaines que si la charge virale à la 12ème semaine est indétectable ou réduite de plus de 2 log. Dans le cas contraire, s'il existe une réponse biochimique, le traitement peut être poursuivi dans un but de ralentir la progression des lésions hépatiques.
Il faut attirer l'attention sur la persistance des difficultés de comparaison des résultats de virémie quantitative, en fonction des différents tests utilisés, dont la sensibilité est différente et dont les résultats sont exprimés en unité différente. Cette diminution de 2 log ne sera donc appréciable, que si l'on prend la précaution de réaliser les examens avant et pendant le traitement, avec le même test.

Enfin, les Conférences de Consensus ont insisté sur un certain nombre de mesures d'accompagnement thérapeutique, importantes pour la réponse au traitement ou l'évolution de la maladie non traitée. Il est recommandé d'avoir une consommation d'alcool nulle ou très faible (inférieure à 10g par jour). Par ailleurs une réduction pondérale et un arrêt ou une réduction du tabac sont conseillés.

Sur un plan plus pratique, l'Interféron pégylé a 2b est maintenant disponible sous forme de stylo injectable. L'interféron pégylé a 2a devrait obtenir son AMM au cours du premier trimestre 2003. L'interféron consensus qui s'administre à la dose de 9 µg par injection sous-cutanée, trois fois par semaine a obtenu son AMM et est maintenant disponible en officine. Sa place reste à définir. Il pourrait être utile chez les malades dialysés chez qui l'Interféron pégylé est inutile, ou dans le cadre de traitements d'entretien au long cours, chez des malades non-répondeurs virologiques avec réponse biochimique, afin de ralentir l'évolution de leur maladie.

En conclusion, l'évolution de la fibrose et les facteurs l'influençant restent mal connus. La notion de réversibilité de la fibrose doit être confirmée. De nouveaux facteurs prédictifs de l'évolution de la fibrose émergent, en particulier l'obésité et la stéatose. Les évaluations pourraient être facilitées par les tests sérologiques indirects de fibrose. Ceux-ci doivent être validés avant de pouvoir remplacer la biopsie hépatique qui reste le " gold standard " actuel pour définir le pronostic et les malades à traiter. La bithérapie interféron pegylé-ribavirine est maintenant le traitement de référence ; la durée et la dose de ribavirine dépendent du génotype. La probabilité de réponse virologique prolongée peut être évaluée dès 3 mois de traitement. Les schémas thérapeutiques par bithérapie pégylée sont maintenant mieux définis dans leur dose et leur durée, avec des taux de guérison élevés.

(1) Marcellin P., Asselah T., Boyer N. Fibrosis and Disease Progression in Hepatitis C. Hepatology 2002;36(5 Suppl 1):S47-56 [résumé]
(2) Poynard T., Ratziu V., Charlotte F., et al. Rates and risk factors of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C. J Hepatol 2001;34:730-739. [résumé]
(3) Di Martino V., Rufat P., Boyer N., et al. Influence of human immunodeficiency virus coinfection on chronic hepatitis C in injection drug users : a long-term retrospective cohort study. Hepatology 2001;34:1193-1199 [résumé]
(4) Imbert-Bismuth F., Ratziu V., Pieroni L., et al. Biochemical markers of liver fibrosis in patients with hepatitis C virus infection:a prospective study. Lancet 2001 ;357 :1069-75 [résumé]
(5) Conférence de Consensus. Traitement de l'hépatite C. Gastroenterol Clin Biol 2002 ; 26: B 303-B 311. [pas de résumérésumé]
(6) National Instituts of Health. Management of hepatitis C : 2002. Hepatology 2002 ; 19,1 [pas de résumé] (www.consensus.nih.gov)
(7) Hadziyannis S.J., H. Cheinquer, T.Morgan, et al. Peginterferon Alfa2a (40KD) (Pegasys) in combination with Ribavirin (RBV) :Efficacy and safety results from a phase III, randomized, double-blind, multicentre study examining effect of duration of treatment and RBV dose. J.Hepatol 2002 ;36 (1), 3. [pas derésumé]
(8) Fried MW., Shiffman ML., Reddy RK., et al. Peginterferon Alfa-2a plus Ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2002 ;347:975-80. [résumé]