Hépatite alcoolique aigüe grave: deux ou trois idées pour progresser

Hépatite alcoolique aigüe grave: deux ou trois idées pour progresser

Antoine Hadengue - Centre Hospitalier - Genève

Journée de Gastroentérologie - Paris - 11 janvier 2003
Organisateur Pr Dominique Valla

Mis en ligne le 09 avril 2003 par Bruno Bour MD Maîtres Toiles

INTRODUCTION

L'hépatite alcoolique est une maladie fréquente, qui expose à une morbidité et à une mortalité élevée. Lorsque le diagnostic est suspecté cliniquement, il doit être confirmé histologiquement par la mise en évidence d'un infiltrat inflammatoire riche en polynucléaires neutrophiles, des signes de souffrance hépatocytaire et une fibrose périsinusoidale. L'indice pronostique le plus utilisé dans l'hépatite alcoolique est la fonction discriminante ou score de Maddrey, fondé sur la bilirubinémie et le taux de prothrombine. Lorsque ce score est supérieur ou égal à 32, on parle d'hépatite alcoolique grave et la mortalité est comprise entre 35 et 50%.

Cet exposé n'est pas une revue de la littérature (1) mais cherche à discuter

- Les principales limitations au traitement de référence actuel, représenté par une corticothérapie de 4 semaines
- Les progrès accomplis récemment pour prédire la réponse à ce traitement
- Les principales lignes de recherche clinique dans le traitement de l'hépatite alcoolique, en insistant essentiellement sur l'utilisation de l'Infliximab, un anticorps dirigé contre le TNF-a
- Enfin, le contexte dans lequel peut se discuter une transplantation hépatique.

Les premiers essais, publiés dans les années 1970 et le début des années 1980 n'ont pas permis de conclure sur l'efficacité ou non des stéroïdes, probablement en raison de l'absence de confirmation histologique du diagnostic d'hépatite alcoolique. En revanche, trois études récentes, aboutissant à une méta-analyse permettent de conclure à l'efficacité des stéroïdes. Ce traitement consiste en l'administration de 40 mg de prednisone par jour pendant 28 jours. Il aboutit à une réduction significative de la survie à 28 jours, qui passe de 65% dans le groupe contrôle à 85% dans le groupe traité (2, 3, 4).

Bien-que ces travaux aboutissent à une recommandation claire chez les patients atteints d'hépatite alcoolique sévère, définie par un score de Maddrey supérieur à 32, un certain nombre de questions demeurent non-résolues:

Premièrement, il existe un risque infectieux associé à la corticothérapie. Il est généralement facile d'exclure une infection en cours avant de prescrire une corticothérapie, en particulier de ponctionner une ascite pour exclure une infection. Mais le risque à plus long terme de cette corticothérapie est encore discuté. Alors que les études plus anciennes n'avaient pas montré une incidence accrue d'infection dans le groupe recevant des corticoïdes, l'étude récente de Cabré et collaborateurs (5) remet en doute cette assertion dans l'année suivant le début du traitement, il existait une surmortalité significative dans le groupe recevant des stéroïdes comparé à un groupe recevant une nutrition entérale essentiellement liée à la survenue d'infections (9 décès sur 10).

Deuxièmement, il n'y avait récemment toujours pas de bon critère prédictif de réponse au traitement.
Dans un premier travail (6), Mathurin et collaborateurs ont mis en évidence une corrélation entre le chiffre des polynucléaires dans le sang périphérique et la survie sous prednisone. Malheureusement, ce critère prédictif n'a pas été retrouvé par d'autres et ne rend statistiquement compte que d'une faible proportion de la mortalité.

Troisièmement, il existe une incertitude sur les limites de l'indication aux stéroïdes dans l'hépatite alcoolique sévère. En particulier, chez les patients ictériques, mais dont le score de Maddrey n'atteint pas le chiffre fatidique de 32, il n'est pas démontré que les stéroïdes soient inefficaces.

Quatrièmement, le mécanisme d'action des stéroïdes dans cette maladie reste inconnu. Dans l'étude comparant la nutrition entérale à la corticothérapie, l'efficacité des deux traitements est équivalente sur la mortalité à 28 jours. En revanche, la mortalité à 90 jours-est plus élevée dans le groupe recevant des stéroïdes en raison de l'infection. Sachant que la translocation bactérienne et l'endotoxinémie sont responsables de la production de TNF-a par la cellule de Kupffer, il a été suggéré que la nutrition entérale était plus efficace que la corticothérapie pour prévenir la translocation bactérienne. La corticothérapie, en revanche, peut -être plus efficace pour prévenir l'induction de NF Kapa B et la réaction immunologique est aussi un bon inducteur de ... l'appétit !

Pour l'ensemble de ces raisons, beaucoup de centres, principalement outre Atlantique ne sont pas convaincus de l'utilité des stéroïdes dans l'hépatite alcoolique sévère. Malgré une recommandation en 1998 de l'American College of Gastroenterology (7), la question demeure très largement ouverte dans le cours post-gradué donné en 2002 par l'Association américaine pour l'étude du foie (8).

Alors que le TNF-a joue un rôle central dans la physiopathologie de cette maladie, il n'existe pas de corrélation claire entre l'élévation du TNF-a sérique et la survie des patients. Deux informations récentes, l'une biologique, l'autre clinique, semblent apporter un progrès significatif dans la compréhension et l'estimation du pronostic chez les malades atteints d'hépatite alcoolique sévère.

Dans la cohorte de Genève, parmi l'ensemble des composantes du score de Pugh, la créatinine et les principales cytokines, tous éléments prédictifs en analyse multivariée de la survie, seuls le taux de prothrombine, la créatinine et le récepteur soluble R1 au TNF étaient indépendamment prédictifs de la survie. Ceci suggère que le score de Maddrey, à l'admission, pourrait utilement être complété de la créatinine et de la mesure du récepteur soluble au TNF. Dans notre modèle, l'élévation de ce récepteur rend entièrement compte de l'élévation de la bilirubine (9).

Une étude récente, encore publiée sous forme préliminaire par une groupe multicentrique français, (10) montre que la réponse biologique précoce à la corticothérapie est probablement le meilleur élément clinique du pronostic. La réponse biologique précoce est définie par une diminution du chiffre de bilirubine entre le ter et le 7ème jour du traitement. Une telle réponse est obtenue chez 76% des 269 malades de cette étude. La survie des patients avec réponse biologique précoce était significativement supérieure de celle sans réponse biologique au 7ème jour (survie à deux mois 93 ± 2%, versus 40 ± 7%). De l'ensemble des facteurs associés à une survie en analyse multivariée (âge, bilirubine, albumine et créatinine), la réponse biologique précoce avait la valeur pronostique la plus importante. Il apparaît donc que les décisions thérapeutiques dans l'hépatite alcoolique pourraient être prises en deux temps : dans un premier temps, après confirmation histologique du diagnostic et exclusion d'une infection en cours, début d'une corticothérapie par la prednisone à la dose de 40 mg/j., dans un second temps, au 7ème jour, réflexion sur l'utilité d'un traitement complémentaire chez le quart des patients qui n'auront pas de réponse biologique précoce.

LES PRINCIPALES VOIES DE RECHERCHE CLINIQUE DANS LE TRAITEMENT DE L'HEPATITE ALCOOLIQUE

Nous n'envisagerons pas ici une analyse détaillée des traitements autres que la prednisone et les traitements anti-TNF-a. La liste des autres traitements dont l'utilité est discutée dans cette maladie est rappelée dans le tableau suivant:

Liste des traitements dont l'utilité est discuté dans l'hépatite alcoolique (1,8)

- Propylthiouracil
- Colchicine
- Pentoxifylline
- Silymarin
- S-Adenosylmethionine (SAMe)
- Antioxydants
- Glutathion
- Polyenylphosphatidylcholine

Du fait du rôle central du TNF-a dans la physiopathologie de l'hépatite alcoolique grave, plusieurs études cliniques, portant sur l'utilisation de molécules dirigées contre le TNF-a ont été entreprises (10,11, communications personnelles). L'étude d'Akriviadis et coll. (11) a porté sur 101 patients, dont 49 ont reçu de la pentoxifylline et 52 un placebo. La survie à court terme était améliorée dans le groupe recevant la pentoxifylline. La majorité des décès dans le groupe placebo était due à un syndrome hépato-rénal. Il est très surprenant de constater que l'évolution des chiffres de bilirubine et du score-de Maddrey n'était pas différente dans les deux groupes.

Une étude pilote, portant sur l'utilisation de l'infliximab, un anticorps dirigé contre le TNFa, au cours de l'hépatite alcoolique grave, a été conduite à Genève (12). Parmi les 20 patients inclus, 11 ont reçu de la prednisone associée à une injection unique d'infliximab à la dose 5 mg/kg par voie veineuse, 9 autres ont reçu de la prednisone associée à un placebo. La tolérance à l'infliximab était bonne. Il y avait une amélioration significative du score de Ma dans le groupe recevant de l'infliximab et non dans le groupe recevant un-placebo. Cette amélioration clinique est associée à une diminution de l'IL 6 et-de l'IL 8. Ces résultats encouragent la mise en route d'un essai clinique contrôlé de plus grande ampleur, portant sur la survie

Une étude multicentrique française, entreprise à la fin de l'année 2001, a également porté sur l'utilisation de la prednisone associée à l'infliximab ou à un placebo. L'infliximab était administré à la dose de 5mg/kg i.v. mais répétée à trois reprises. Trente-six malades ont été inclus dans cette étude, 12 sont décédés, dont 8 dans le groupe recevant de l'infliximab. Cette étude a été interrompue en raison de la surmortalité constatée dans le groupe recevant l'infliximab (Sylvie Naveau, communication personnelle). On peut se demander si les doses importantes d'infliximab qui ont été administrées dans cette étude n'ont pas interféré avec la régénération hépatique et favorisé la survenue d'infections.

L'hépatite alcoolique n'est actuellement pas une indication à une transplantation hépatique. Dans le contexte actuel de pénurie de greffons, il n'est pas envisageable de proposer une transplantation hépatique à l'ensemble de malades atteints d'hépatite alcoolique grave. Par ailleurs, la guérison de l'hépatite alcoolique est très généralement associée à une amélioration de la fonction hépato-cellulaire, rendant non nécessaire le recours à la transplantation hépatique. Enfin, l'image sociale et culturelle de la consommation excessive d'alcool rend pour l'heure une telle démarche inacceptable par les donneurs et le public.

Tout ceci étant posé, on sait maintenant que la transplantation hépatique pour cirrhose alcoolique permet une excellente survie, probablement meilleure que chez les patients atteints d'hépatite chronique virale C par exemple. On sait également que l'existence d'une hépatite alcoolique avant la greffe n'altère pas ce pronostic (13). On peut dès lors se demander si, dans un groupe très sélectionné, atteint d'hépatite alcoolique grave, non répondeur précoce à la corticothérapie, d'âge particulièrement jeune, la transplantation hépatique n'aurait pas une place. Un groupe français, mené par Philippe Mathurin réfléchit actuellement à cette problématique.

La corticothérapie demeure le traitement de référence de l'hépatite alcoolique sévère, lorsqu'elle est prouvée histologiquement, le score de Maddrey supérieur à 32, et lorsqu'une infection a été écartée. L'évolution de la bilirubine au 7ème jour de ce traitement définit la réponse biologique précoce, fortement prédictive de la survie. En l'absence de diminution de la bilirubine, l'intérêt de la nutrition entérale, des antioxidants, des anti-TNF et, dans un cadre très limité, de la transplantation hépatique, est discuté, mais réservé pour le moment aux études cliniques.

1. MAHER J J. Advances in liver disease : alcoholic hepatitis, non-cirrhotic portal fibrosis and complications of cirrhosis. Gastroenterol Hepatol 2002; 17:448-455. [pas de résumé]
2. CARITHERS RL, HERLANG HF, DIEHL AM, et al. Methyprednisolone therapy in patients with severe alcoholic hepatitis. Ann Intern. Med 1989; 110: 685-690. [résumé]
3. RAMOND MJ POYNARD T, RUEFF B; et al. A randomized trial of prednisone in Patients with severe alcoholic hepatitis. N Engl J Med 1992 , 326: 507-512. [résumé]
4. MATHURIN P, MENDENHALL CL, CARITHERS RL, et al. Corticosteroids improve short-term survival in patients with severe alcoholic hepatitis (AH). Individual data analysis of the three randomized placebo controlled double blind trials of corticosteroids in severe AH. J Hepatol 2002; 36: 480-487. [résumé]
5. CABRE E, RODRIGUEZ-IGLESIAS P, CABALLERIA J et al. Short and longterni outcome of severe alcohol-induced hepatitis treated with steroid or enterai nutrition : a multicenter randomized trial. Hepatology 2000; 32 36-42. [résumé]
6. MATHURIN P, DUCHATELLE V, RAMOND MJ, DEGOTT C, BEDOSSA P, ERLINGER S, et ail. Survival and prognostic factors in patients with severe biopsy-proven alcoholic hepatitis treated by prednisolone: randomized trial, new cohort, and simulation. Gastroenterology 1996; 110: 1847-1853. [résumé]

7. Mc CULLOUGH AJ, O'CONNOR JF. Alcoholic liver disease: proposed recommendations for the American College of gastroenterology. Am J Gastroenterol 1998 ; 93: 2022-36. [résumé]
8. McCLAIN CJ. Management of alcoholic liver disease from steroids to transplantation. In Mechanisms of acute & chronic liver diseases. Postgraduate course 2002. American Association for the study of liver diseases. [pas de résumé]
9. SPAHR L, FROSSARD JL, GIOSTRA E, RUBBIA-BRANDT L, HADENGUE A. Circulating level of soluble tumor necrosis factor receptor R1, but not TMF, predict the 3 months mortality in 93 patients with alcoholic hepatitis. Hepatology 2002 ; 36: 406 A. [pas de résumé]
10. MATHURIN P, ABDELNOUR M, RAMOND MJ, CARBONELL N, FARTOUX L, SERFATY L, VALLA DC, POUPON R, et al. Early biological response (EBR) is an important prognostic factor in severe biopsy-proven alcoholic hepatitis (AH) treated by prednisolone: a prospective study of 269 patients. Hepatology 2002; 36: 411 A. [pas de résumé]
11. AKRIVIADIS E, BOTLA R, BRIGGS W, HAN S, REYNOLDS T, SHAKIL O. Pentoxifylline improves short-term survival in severe acute alcoholic hepatitis: a double-blind, placebo-controlled trial. Gastroenterology 2000; 135: 1637-48. [résumé]
12. SPAHR L, RUBBIA-BRANDT L, FROSSARD J, GIOSTRA E, ROUGEMONT A, PUGIN J, FISCHER M, EGGER H, HADENGUE A. Combination of steroids with infliximab or placebo in severe alcoholic hepatitis: a randomized controlled pilot study. J Hepatol 2002 ; 37 : 448. [résumé]
13. TOME S, MARTINEZ-REY C, GONZALEZ-QUINTELA A, GUDE F, BRAGE A, OTERO E, ABDULKADER I, FORTEZA J, BUSTAMANTE M, VARO E. Influence of superimposed alcoholic hepatitis on the outcome liver transplantation for end-stage alcoholic liver disease. J Hepatol 2002 ; 36 793-8. [résumé]