Les syndromes de cholestase liés à MDR3

La protéine MDR3 (mdr2 chez la souris), abondante dans la membrane du canalicule biliaire, joue un rôle important dans l'excrétion des phospholipides dans la bile. Elle effectue la translocation de la phosphatidyl choline, phospholipide majoritaire dans la bile, du feuillet interne au feuillet externe de la membrane canaliculaire. De là, la phosphatidyl choline est excrétée dans la bile sous l'effet détergent des acides biliaires.
Trois phénotypes liés à des mutations du gène MDR3 ont été identifiés (1).

Le syndrome de cholestase intra-hépatique familiale progressive (CIFP) de-type 3 est associé à des mutations le plus souvent homozygotes (ou hétérozygotes composites) (2,3). Il s'agit soit de délétions ou de codons stop conduisant à une absence de protéine détectable, soit de mutations fauxsens résultant en une protéine encore détectable, mais dont la fonction est complètement ou partiellement compromise. Dans ce dernier cas, la maladie paraît débuter plus tardivement et être moins sévère que dans le cas d'une délétion ou d'un codon stop, s'il persiste une activité résiduelle de la protéine MDR3. La transmission est autosomique récessive. La maladie atteint également les deux sexes et débute de la période néonatale à l'âge adulte. Elle se manifeste par un ictère, un prurit, une décoloration des selles, une hépatomégalie et une splénomégalie. Au début, l'ictère peut être intermittent. Dans quelques cas, la maladie peut se révéler par une hémorragie digestive, complication de l'hypertension portale. Le signe biochimique le plus évocateur est une augmentation marquée de la y-GT (en moyenne 12 fois la normale), qui différencie la maladie des autres formes de CIFP. Dans la bile, la concentration des phospholipides est très diminuée, alors que celle des acides biliaires l'est beaucoup moins. Histologiquement, on observe une fibrose portale, une prolifération parfois considérable de néo-ductules biliaires, un infiltrat inflammatoire mixte et une cholestase. Ces lésions sont dues à un effet toxique des micelles d'acides biliaires dépourvues de phospholipides. Elles évoluent vers une cirrhose biliaire, souvent présente dès le premier examen chez les malades les plus âgés. Spontanément, la cholestase et l'hypertension portale s'aggravent, et une insuffisance hépatique apparaît. L'acide ursodésoxycholique entraîne une amélioration des tests hépatiques et/ ou des symptômes chez 40% des malades traités, principalement chez ceux ayant une mutation faux-sens, et jamais chez ceux ayant une délétion ou un codon stop. La transplantation hépatique est nécessaire chez tous les malades ayant une délétion ou un stop codon et chez la moitié de ceux ayant une mutation faux-sens.

Au cours de la cholestase gravidique, on trouve dans certains cas (cholestase gravidique à y-GT élevée) une mutation hétérozygote du gène MDR3 (4, 5). Il n'y a pas d'anomalie détectable en dehors de la grossesse, mais les symptômes (prurit, parfois avec ictère) apparaissent habituellement dans la deuxième moitié de la grossesse. On peut proposer que, chez ces personnes, la protéine MDR3 du canalicule biliaire a une capacité fonctionnelle réduite, cela de manière transitoire. Cette capacité est suffisante à l'état normal, mais devient insuffisante au cours de la grossesse du fait d'une décompensation du statut hétérozygote par les hormones oestroprogestatives, pouvant entraîner une diminution de l'expression ou du trafic intra-cellulaire de la protéine. La rareté apparente de la cholestase gravidique dans les familles de malades atteints de CIFP de type 3 suggère que d'autres mécanismes pourraient être en cause.

Des mutations hétérozygotes et homozygotes de MDR3 ont également été mises en évidence chez des malades atteints de lithiase intra-hépatique cholestérolique (6). Les signes cliniques étaient des douleurs biliaires, une angiocholite ou une pancréatite, persistant après cholécystectomie. Chez ces malades, le rapport cholestérol/phospholipides dans la bile était anormalement élevé, la concentration des phospholipides biliaires était anormalement basse et de nombreux cristaux de cholestérol étaient présents dans la bile. Il y avait de nombreux calculs intra-hépatiques visibles à l'échographie. Chez l'un des malades, des calculs extraits des voies biliaires étaient jaunes et exclusivement constitués de cholestérol. La biopsie du foie montrait une prolifération de néo-ductules biliaires et une inflammation portale. Un traitement par l'acide ursodésoxycholique a permis de prévenir la réapparition des symptômes.

En résumé, bien qu'il n'existe pas de corrélations génotype/phénotype clairement établies, il semble que les mutations homozygotes du gène MDR3 sont à l'origine de cholestases progressives (CIFP) évoluant vers une cirrhose biliaire, tandis que les mutations hétérozygotes prédisposent à la cholestase gravidique et à la lithiase cholestérolique intra-hépatique.

1. Jacquemin E. Role of multidrug resistance 3 deficiency in pediatric and adult liver disease : one gene for three diseases. Semin Liv Dis 2001 ;21 :551-562. [résumé)
2. de Vree JM, Jacquemin E, Cresteil D, et al. Mutations in the-MDR3 gene cause progressive familial intrahepatic cholestasis. Proc Natl Acad Sci USA 1998 ;95 :282-287. [texte complet)
3. Jacquemin E, de Vree JM, Cresteil D, et al. The vide spectrum of multidrug resistance 3 deficiency : from neonatal cholestasis to cirrhosis of adulthood Gastroenterology 2001;120 :1448-1458. [résumé)
4. Jacquemin E, Cresteil D, Manouvrier S et al. Heterozygous nonsense mutation of the MDR3 gene in familial intrahepatic cholestasis of pregnancy. Lancet 1999 ;353 :210-211. [pas de résumé)
5. Dixon PH, Weerasekera N, Linton KJ, et al. Heterozygous MDR3 missense mutation associated with intrahepatic cholestasis of pregnancy : evidence for a defect in protein trafficking. Hum Mol Genet 2000 ;9 :1209-1217. [résumé)
6. Rosmorduc O, Hermelin B, Poupon R. MDR3 gene defect in adults with symptomatic intrahepatic and gallbladder cholesterol cholelithiasis. Gastroenterology 2001 ;120: 1459-1467. [résumé)