Données récentes sur les surcharges en fer

Données récentes sur les surcharges en fer

Bernard Grandchamp - Hôpital Bichat - Paris

Journée de Gastroentérologie - Paris - 11 janvier 2003
Organisateur Pr Dominique Valla

Mis en ligne le 09 avril 2003 par Bruno Bour MD Maîtres Toiles

1. L'hémochromatose liée au gène HFE.

L'hémochromatose génétique, dans sa forme la plus habituelle, est transmise sur le mode autosomique récessif. Le gène en cause, HFE a été identifié en 1996 et code pour une protéine apparentée aux molécules HLA de classe 1 formant un dimère fonctionnel avec la beta2 microglobuline. Le dimère est normalement exprimé à la surface de plusieurs types-cellulaires-particulièrement les cellules de l'épithélium intestinal, les macrophages et les cellules du placenta (1). La principale mutation est retrouvée à l'état homozygote chez une majorité de patients. Cette mutation qui substitue une cystéine à une tyrosine en position 282 de la protéine (C282Y) empêche l'expression de la protéine mutée à la membrane des cellules en interférant avec la constitution du dimère HFE-beta2 microglobuline (2). La fonction de HFE sur le métabolisme du fer est restée longtemps inconnue mais des travaux récents sont à l'origine d'hypothèses intéressantes : la protéine HFE exprimée au pôle baso-latéral des entérocytes des cryptes duodénales est liée au récepteur de la transferrine (TFR); la présence de HFE au sein du complexe faciliterait l'entrée du fer lié à la transferrine dans la cellule cryptique ; le contenu en fer dans les cellules de la crypte régulerait, au cours de la migration et de la différentiation en cellules du sommet des villosités, l'expression des transporteurs du fer DMT1 et ferroportine. Selon cette hypothèse, l'absorption du fer serait régulée par la concentration plasmatique des complexes fer-transferrine, HFE " ajustant " le niveau de régulation. Le défaut de HFE serait donc à l'origine d'une carence relative en fer des cellules de la crypte, précurseurs de cellules du sommet des villosités qui expriment à un niveau anormalement élevé les transporteurs du fer et qui, de ce fait, en permettent une absorption accrue (3).

2. Le récepteur 2 de la transferrine (TFR2), un second gène à l'origine d'hémochromatose.

Récemment, un nouveau gène a été incriminé dans des cas d'hémochromatose familiale que rien, si ce n'est l'absence de mutation HFE, ne distinguait des formes familiales habituelles. Une première mutation a été identifiée dans deux familles siciliennes (4). Une forte consanguinité dans l'une de ces familles, a permis de localiser le gène en cause dans un intervalle relativement petit, au sein duquel était situé un gène récemment identifié, fortement homologue à celui du récepteur de la transferrine et appelé récepteur 2 de la transferrine (TFR2). Le séquençage de ce gène révélait la présence d'une mutation à l'état homozygote. Ultérieurement, quatre autres mutations ont été décrites dans d'autres familles italiennes et dans un cas isolé d'hémochromatose sans mutation HFE. Toutes ces mutations sont inactivatrices et ont été trouvées à l'état homozygote. Rien, sur le plan clinique ni biologique ne permet de distinguer ce nouveau type de surcharge en fer de l'hémochromatose liée à des mutations de HFE. La protéine codée par TFR2 permet la captation cellulaire du fer lié à la transferrine mais contrairement au récepteur classique qui est exprimé de façon ubiquitaire et régulé négativement par le fer intracellulaire, TFR2 a une expression essentiellement restreinte aux hépatocytes et est insensible à la régulation par le fer. Il pourrait avoir un rôle de régulation de l'homéostasie du fer, peut-être en relation avec un peptide nouvellement découvert, l'hepcidine. L'hepcidine, en effet, est secrétée par les hépatocytes et régulée positivement par le fer intrahépatocytaire (5). L'apparition d'une surcharge en fer chez des souris génétiquement modifiées déficitaires en hepcidine indique un rôle majeur de régulation négative de l'absorption du fer (6). Il est possible que la sécrétion d'hepcidine soit donc directement dépendante de la captation du fer lié à la transferrine par le récepteur 2 de la transferrine. On peut donc faire l'hypothèse que le défaut de TFR2 entraîne initialement un défaut de captation hépatocytaire du fer d'où une diminution de la synthèse d'hepcidine hépatique et un défaut de contrôle négatif de l'absorption du fer, l'hyperabsorption du fer conduisant secondairement à une surcharge. Cette hypothèse devra évidemment être testée par le dosage de l'hepcidine plasmatique chez les patients présentant une hémochromatose liée à TFR2.

Plusieurs familles récemment rapportées dans la littérature présentent un phénotype apparenté à celui de l'hémochromatose "classique" mais s'en distinguent par un mode de transmission autosomique dominant. Des mutations hétérozygotes ont été décrites pour plusieurs familles dans le gène SCL11A3 qui code pour la ferroportine (7, 8), protéine impliquée dans la sortie du fer intracellulaire. Il est intéressant, à cet égard, de noter des différences de phénotype, par rapport à l'hémochromatose classique (7). Certains sujets présentaient, en effet, une légère anémie dans l'enfance et une ferritinémie déjà élevée avec une surcharge précoce des cellules réticulo-endothéliales. La biopsie hépatique montrait une surcharge mixte dans les hépatocytes et les cellules de Kupffer chez six sujets atteints. Ces observations ont conduit à postuler qu'un défaut d'export du fer des cellules du système réticulo-endothélial entraînait une anomalie du recyclage du fer de l'hémoglobine des globules rouges sénescents et, par un mécanisme secondaire de régulation, une stimulation de l'absorption intestinale du fer intestinal. Il est à noter que les signes cliniques relevés chez les sujets symptomatiques ne diffèrent pas de ceux qui peuvent être rencontrés dans l'hémochromatose classique: hyperpigmentation cutanée, arythmie cardiaque, intolérance au glucose, arthrite, impuissance.
La prévalence des formes dominantes d'hémochromatose reste à établir mais elle pourrait ne pas être rare à en juger par le nombre croissant d'articles récents rapportant de nouveaux cas. De plus, la pénétrance clinique semble assez faible de sorte que l'aspect familial de cette maladie peut rester méconnu si un bilan martial n'est pas pratiqué chez. les apparentés.
L'ensemble de ces données récentes sur la pathologie moléculaire des hémochromatoses révèle l'importance de nouveaux acteurs et apportent un nouvel éclairage sur les mécanismes physiologiques permettant l'homéostasie du fer et l'adaptation de son métabolisme à différentes conditions physiopathologiques : carence alimentaire, anémie, inflammation.

1. Feder JN, Tsuchihashi Z, Irrinki A, Lee VK, Mapa FA, Morikang E, et al. The hemochromatosis founder mutation in HhA-H disrupts beta2- microglobulin interaction and cell surface expression. J Biol Chem 1997; 272: 14025-8. [résumé]
2. Feder JN, Gnirke A, Thomas W, Tsuchihashi Z, Ruddy DA,- Basava- A, et al. A novel MHC class I-like gene is mutated in patients with hereditary haemochromatosis . Nat Genet 1996 ; 13 : 399-408. [résumé]
3. Waheed A, Grubb JH, Zhou XY, Tomatsu S; Fleming RE, Costaldi ME, et al. Regulation of transferrin-mediated iron uptake by HFE, the protein defective in hereditary hemochromatosis. Proc Natl Acad Sci USA 2002 ; 99 : 3117-3122. [texte complet]
4. Camaschella C, Roetto A, Cali A, De Gobbi M, Garozzo G, Carella M et al. The gene TFR2 is mutated in a new type of haemochromatosis mapping to 7q22. Nat Genet 2000 ; 25 : 14-15. [résumé]
5. Pigeon C, Ilyin G, Courselaud B, Leroyer P, Turlin B, Brissot P, et al. A new mouse liver-specific gene, encoding a protein homologous to human antimicrobial peptide hepcidin, is overexpressed during iron overload. J Biol Chem 2001 ; 276: 7811-9. [résumé]
6. Nicolas G, Bennoun M, Devaux I, Beaumont C, Grandchamp B, Kahn A, et al. Lack of hepcidin gene expression and severe tissue iron overload in upstream stimulatory factor 2 (USF2) knockout mice. Proc Natl Acad Sci USA 2001 ; 98: 8780-5. [texte complet]
7. Montosi G, Donovan A, Totaro A, Garuti C, Pignatti E, Cassanelli S, et al. Autosomal-dominant hemochromatosis is associated with a mutation in the ferroportin (SLC 11A3) gene. J Clin Invest 2001 ; 108 :619-23. [résumé]
8. Njajou OT, Vaessen N, Joosse M, Berghuis B, van Dongen JW, Breuning MH, et al. A mutation in SLC 11A3 is associated with autosomal dominant hemochromatosis. Nat Genet 2001 ; 28 : 213 [résumé]