L'hépatite stéatosique non alcoolique (non alcoholic steato-hepatitis ou N.A.S.H.)

L'hépatite stéatosique non alcoolique (ou NASH) est en train de devenir une entité hépatologique de premier plan alors que sa description originelle par Ludwig et al (1) remonte à vingt années...

1. Sa définition

Elle repose sur trois ordres d'éléments :

-Des lésions histopathologiques hépatiques suggestives d'une origine alcoolique : stéatose avec hépatite (inflammation parenchymateuse avec ou sans nécrose focale) avec ou sans fibrose de degré variable (pouvant aller jusqu'à la cirrhose).
-L'absence d'alcoolisme.
-L'absence d'autre cause d'hépatopathie chronique.

Elle fait partie d'un ensemble plus vaste qui tend à être dénommé hépatopathie stéatosique non alcoolique (ou non alcoholic fatty liver disease : N.A.F.L.D.) couvrant tous les stades évolutifs allant de la simple stéatose à la cirrhose constituée (2).

2. Expression et diagnostic (3,4,5)

Le Terrain. La NASH peut affecter l'homme comme la femme, d'âge moyen, avec ou sans syndrome d'insulino-résistance. L'adolescent peut aussi être touché (la NASH serait la forme la plus commune dhépatopathie chez l'adolescent obèse aux États-Unis).

Expression clinique. Elle est souvent absente. Une asthénie, une gêne de l'hypochondre droit ont été rapportées dans plus de 50% des cas. A l'examen, une hépatomégalie est retrouvée chez trois-quarts des patients. Mais la présentation peut aussi être celle d'une cirrhose et, exceptionnellement (en cas d'origine médicamenteuse), celle d'une hépatite grave. L'obésité, rapportée dans 75% des patients par les séries initiales, n'est plus observée que dans 40% des cas récents.

Expression biologique. L'anomalie la plus fréquente est une hypertransaminasémie modérée (moins de 4 fois la normale), qui prédomine en ALAT du moins en cas de NASH non cirrhotique (en effet, le rapport ASAT/ALAT peut devenir supérieur à 1 en cas de cirrhose (6». Une cholestase enzymatique légère (hyperGGT, hyperphosphatasémie alcaline) peut être présente. Des signes extrahépatiques compatibles avec un syndrome d'insulino-résistance (hyperlipidémie, DNID) sont rapportés dans 25 à 75% des cas (selon que les séries sont récentes ou anciennes).

Expression en imagerie. L'échographie hépatique montre fréquemment un aspect suggestif de stéatose.

Expression histopathologique. La P.B.H. est l'examen clé et reste à l'heure actuelle incontournable car si les données clinico-biologiques et d'imagerie peuvent fortement suggérer le diagnostic, seul le contrôle histologique hépatique permet d'affirmer le syndrome et surtout d'en évaluer la sévérité. Les signes principaux sont:

i) une stéatose macro ou microvésiculaire.
ii) des lésions dégénératives hépatocytaires à type de ballonnisation, de nécrose, avec possibilité de mégamitochondries et de corps de Mallory.
iii) un infiltrat inflammatoire à dominante lobulaire, de type mixte avec composante de polynucléaires neutrophiles.
iv) parfois une fibrose. Elle est typiquement périsinusoïdale et centrolobulaire mais peut former des ponts et réaliser une véritable cirrhose micronodulaire.

Diagnostic. Le risque est majeur de conclure à un «foie alcoolique». En effet les présentations clinique (patient(e) souvent d'aspect «bon vivant»), biologique (hyperGGT), échographique (stéatose) et surtout histologique (aspects indiscernables d'une origine alcoolique) convergent pour faire envisager la responsabilité de l'alcool. Pour redresser le diagnostic, il faut : i) connaître l'existence du syndrome NASH ; ii) savoir exploiter toutes les données de l'interrogatoire en sachant apprécier avec précision la consommation alcoolique du patient et percevoir son accent de sincérité lorsqu'il dénie être un buveur excessif (fréquemment il s'agit d'un malade blessé par l'incrédulité médicale qui s'est exercée à son endroit) ; iii) éventuellement s'aider, biologiquement, de la fréquente non dominance de L'ASAT sur lALAT ainsi que du dosage de la transferrine désialylée sérique (qui ne s'élève pas en cas de NASH contrairement à l'hépatopathie alcoolique).

3. Étiologies

Trois grands types d'étiologies sont possibles:

-Étiologies métaboliques. Elles peuvent être regroupées sous la notion d'insulinorésistance avec en particulier surpoids, hyperlipidémie, DNID.
-Étiologies digestives. Elles sont dominées par les interventions de dérivation digestive pour cure d'obésité morbide (by-pass jéjuno-iléal ... ).
-Étiologies médicamenteuses. Parmi les médicaments incriminables figurent l'amiodarone (Cordarone*), la nifédipine, le diltiazem (Tildiem*), les oestrogènes, le tamoxiféne (Nolvadex*), l'acide valproïque (Dépakine*).

4. Pronostic

La sévérité potentielle de l'hépatite stéatosique non alcoolique est attestée par le fait qu'une fibrose importante ou une cirrhose est rapportée dans 15 à 50% des cas. Dans la seule étude longitudinale comportant un suivi de longue durée, 30 % des patients initialement fibrotiques ont développé une cirrhose au bout de 10 ans. Il est aujourdhui suggéré que la NASH représenterait une cause substantielle de cirrhose dite «cryptogénique» (stéatose et lésions nécrotico-inflammatoires pouvant disparaître au fil du temps) (6).

5. Pathogénie

Il est admis qu'en plus de la stéatose une seconde «frappe» hépatique susceptible d'induire nécrose, inflammation et fibrose est nécessaire pour produire une NASH. Trois ordres de facteurs, possiblement associés, peuvent être en cause.

Le rôle du stress oxydatif. Une augmentation de la peroxydation lipidique a été observée en cas de NASH expérimentale ou humaine. Comme au cours de l'alcoolisme chronique, une induction du cytochrome P-450 2 E 1 pourrait générer ce stress oxydatif

Le rôle des cytokines. Un dysfonctionnement macrophagique induirait une endotoxinémie, qui ellemême déclencherait la production de cytokines proinflammatoires en particulier par le tissu adipeux (7).

Le rôle de l'insulinorésistance et des acides gras. L'hyperinsulinémie diminuerait l'oxydation mitochondriale des acides gras et favoriserait en conséquence une accumulation d'acides gras qui serait toxique soit directement soit en favorisant la peroxydation lipidique.

L'implication du facteur hépatosidérose au cours de la NASH demeure débattue:

i) Sa fréquence est diversement appréciée. Notée chez 41% des patients de George et al (8), l'hépatosidérose est rare dans la série de Younossi et al (9).
ii) Son origine est le terrain génétique HFE pour George et al (8), alors que Mendler et al (10) considèrent qu'elle serait en lien avec le syndrome d'insulinorésistance.
iii) Quant à son retentissement hépatique, il est retenu par George et al (8) mais non par Younossi et al (9).

6. Traitement

Il fait appel aux mesures hygiéno -diététiques: diminution (modulée) de l'excès pondéral, prescription d'un régime de restriction glucidique et/ou lipidique, suppression de l'alcool. En cas d'hépatosidérose, réalisation de phlébotomies. L'efficacité des anti-oxydants (vitamine E) et de l'AUDC reste à évaluer.

C'est en fait d'une meilleure compréhension de la pathogénie de l'hépatite stéatosique non alcoolique que pourront découler des approches thérapeutiques réellement étiologiques et innovantes.

Références :

1. Ludwig J, Viggiano TR, McGill DB, Ott BJ. Nonalcoholic steatohepatitis: Mayo Clinic experiences with a hitherto unnamed disease. Mayo Clinic Proc 1980 ;55 :434-8.

2. Matteoni CA, Younossi ZM, Gramlich T, Boparai N, Chang Liu Y, McCullough AJ. Nonalcoholic fatty liver disease : A spectrum of clinical and pathological severity. Gastroenterology 1999 ; 116 :1413-9.

3. Bacon BR, Farahvash J, Janney CG, Neuschwander-Tetri BA. Nonalcoholic steatohepatitis : An expanded clinical entity. Gastroenterology 1994 ;107 :11039.

4. Diehl AM. Nonalcoholic steatohepatitis. Semin Liver Dis 1999 ; 19 :2 2 1-9.

5. James 0, Day C. Non-alcoholic hepatitis : another disease of affluence. Lancet 1999 ;353 :1634-6.

6. Caldwell SH, Oelsner DH, lezzoni JC, Hespenheide EE, Battle EH, Driscoll CJ. Cryptogenie cirrhosis : Clinical characterization and risk factors for underlying disease. Hepatology 1999 ;29 :664-9.

7. Yang SQ, Lin HZ, Lane MD, Clemens M, Diehl AM. Obesity increases sensitivity to endotoxin liver injury : Implications for the pathogenesis of steatohepatitis. Proc Natl Acad Sci.USA. 1997 ;94:2557-62.

8. George DK, Goldwurin S, Macdonald GA, Cowley LL, Walker NI, Ward PJ, Jazwinska EC, Powell LW. Increased hepatic iron concentration in nonalcoholic steatohepatitis is associated with increased fibrosis. Gastroenterology 1998 ; 114:311-8.

9. Younossi ZM, Gramlich T, Bacon BR, Matteoni CA, Boparai N, ONeill R, McCullough AJ. Hepatic iron and nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology 1999 ;30 :847-50.

10.Mendler MH, Turlin B, Moirand R, Jouanolle AM, Sapey T, Guyader D, Brissot P, David V, Deugnier Y. Insulin resistance associated liver siderosis : a description of 161 patients. Gastroenterology 1999 (in press).

1. Définition

2. Expression et diagnostic